202828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubsztituált diaril-alkánkarbonsavamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 202 828 B 6 2. példa N-[2-(Diizopropil-amino)-etil]-2 -metoxi-2 2-difenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítása 5,7 g (25 mmól) benzilsavat 150 ml tionil-kloriddal visszafolyató hűtő alatt forralunk, amíg a hidrogén-kloríd-fejlődés befejeződik (kb. 2 óra). Az oldatot 60 *C-on szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal kezeljük és a reagálatlan termék kis mennyiségét szűréssel elválasztjuk. A hexános oldatot bepároljuk és a visszamaradó olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. Forráspont 157-160 *C/1,03 x 103 Pa. 4,2 g (63%) 2-klór-2,2-difenil-acetil-kloridot kapunk. 4,0 g (15 mmól) fenti savkloridot 20 ml dioxánban lassan hozzáadunk 2,2 g (15 mmól) N,N-(diizopropil-amino)-etil-amin 20 ml dioxánnal készült oldatához. Az oldatot 20 “C-on 2 órán keresztül keverjük. A dioxánt ezután desztillálással eltávolítjuk és a maradékot 50 ml metanollal 8 órán keresztül forralva a 2-klór-atomot 2-metoxi-csoporttá alakítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldatot híg sósavoldattal kirázzuk és a szerves fázist szárazra pároljuk. A terméket dioxán és éter elegyéből átkristályosítjuk. 4,4 g (73%) cím szerinti N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2-metoxi-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 189 *C. 3. példa N-Metil-N-[2-(diizopropil-anúno)-etil]-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítása 50,5 g (0,5 mól) diizopropil-amin 250 ml vízzel készült, 5 csepp 2 mól/1 koncentrációjú ecetsavat tartalmazó, jéghideg oldatához lassan 24,2 g (0,55 mól) gáz halmazállapotú etilén-oxidot adunk, miközben a hőmérsékletet 20 *C alatt tartjuk. Az elegyet normál nyomáson desztilláljuk, a vizet elöntjük és a 188-190 °C forráspontú frakciót összegyűjtjük. 68 g (94%) 2-(N,N-diizopropil-amino)-etanolt kapunk. 58 g (0,4 mól) fenti amino-alkoholt 250 ml metilén-kloridban oldunk, és lassan hozzáadjuk 53,5 g (0,45 mól) tionil-klorid 150 ml metilén-kloriddal készült oldatához. Az oldatot 2 órán keresztül keverjük, amíg már nem észlelünk gázfejlődést. Szárazra pár lás után a terméket etil-acetálból kristályosítjuk. 72 g (90%) 2-(N,N-diizopropil-amino)-ctil-klorid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 135 "C. 60 g (0,3 mól) fenti halogenidet 100 ml etanolban oldunk, és 40 *C alatti hőmérsékleten hozzáadjuk 200 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldathoz. Az oldatot bepároljuk és a maradékot híg nátrium-hidroxid-oldat és éter között megosztjuk. Az éteres extraktumot bepárolva eltávolítjuk a metil-amin feleslegét A viszszamaradó olajat desztilláljuk. Forráspont: 78- 82‘C/1,03 x 103 Pa. 41 g (86%) 2-(N,N-diizopropil-amino)-etil-metil-amint kapunk. 1,6 g (10 mmól) fenti N,N-(diizopropil-amino)-etil-metil-amin és 4,0 g (40 mmól) trietil-amin 10 ml vízmentes éterrel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,5 g (11 mmól) 2,2-difenil-acetil-klorid 10 ml vízmentes éterrel készült oldatát Az elegyet 20 *C-on 8 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk híg sósavoldatot, és az elegyet erőteljesen kirázzuk. A vizes oldatát elválasztjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat híg sósavoldattal kirázzuk, és az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot dioxán és éter elegyéből kristályosítjuk. 3,7 g (95%) cím szerinti N-metil-N-[2-(diizopropil-am inv,) eül]-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 147*5 *C. 4. példa N-Metil-N-[3-(diizopropil-amino)-propil]-2J2-difenil-acetamid előállítása 61 g (0,64 mól) 2-klór-propanol és 140 g (1,4 mól) diizopropil-amin elegyét autoklávban 150 'C-on 20 órán keresztül melegítjük. Areakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet desztilláljuk. Forráspont: 97-99 ‘C/2,45 x 103 Pa. 85 g (80%) 3-(N,N-diizopropil-amino)-propanolt kapunk. 85 g (0,53 mól) fenti amino-alkohol és 200 ml metilén-klorid elegyéhez 0 ‘C-on való hűtés közben hozzáadunk 119 g (1,0 mól) donil-kloridot. Az elegyet ezután 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metilén-kloridot és a tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat éterrel kezeljük és kristályosítjuk. A kristályokat 25 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 93 g (85%) 3-(diizopropil-amino)-propil-klorid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 112 *C. 50 g (1,5 mól) metil-amin 100 ml etanollal készült oldatához autoklávban lassan hozzáadunk 54 g (0,24 mól) fenti amino-propil-kloridoL Az elegyet 5 órán keresztül 100 ‘C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd híg sósavoldattal megsavanyítjuk és az etanolt elpárologtatjuk. A maradékot meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk. Förráspont: 85 ‘C/1,55 x 103 Pa. 30 g (70%) 3-(N,N-diizopropil-amino)-1 -(mctil- - amino)-propánt kapunk 3,5 g (20 mmól) fenti diamin 20 ml meülén-kloriddal készült oldatához lassan hozzáadunk 4,6 g (20 mmól) 2,2-difenil-acetil-kloridot. Az elegyet 20 *C-on 12 órán keresztül keverjük. A metilén-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot híg sósavoldatban oldjuk és éterrel mossuk. A savas oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az étert 50 *C-on szárazra párolva minden nedvességet eltávolítunk. A terméket olaj formájában izoláljuk. 3,2 g (44%) N-metil-N-[3-(diizopropil-amino)-propil]-2,2-difenil-acetamidot kapunk. 5. példa N-[3-(Diizopropil-amino)-propil]-22-difenil-acctamid-hidrogén-klorid előállítása 200 g (1 mól) diizopropil-amino-etil-klorid-hidrogén-kloridot 1 liter vízben oldunk, és 5 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Hozzáadunk 8,49 g (1 mól) nátrium-cianidot és az oldatot 24 órán keresztül keverjük. Az olaj formájában elkülönülő terméket összegyűjtjük, szárítjuk és desztilláljuk. Forráspont: 102 ‘C/l ,55 x 103 Pa. 143 g (93%) 3-(N,N-diizopropil-amino)-propionitrilt kapunk. 98 g (0,62 inól) fenti nitrilt 750 ml etanolban oldunk, amely 50 ml tömény, vizes ammóniaoldatot és 7 g alumíniumhordozós ródiumkatalizátort tartalmaz. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
