202823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [E]-2-[p-fluor-fenetil]-3-fluor-allil-amin előállítására
5 HU 202 823 B 6 pa + benszerazin) kezelt, Paikinson-kóros beteg és csak madoparral kezelt beteg adatainak az elemzése azt mutatja, hogy az L-deprenillel való kezelés jelentős mértékben meghosszabbítja az életet és javítja az életkilátásokat. E megfigyelésekhez hasonlóan azt tapasztaltuk, hogy az L-deprenillel való kezelés blokkolja az MPTP (N-metiI-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin) neurotikus hatását, amely a Parkinson-kór tüneteit okozza embereknél, Valóban úgy tűnik, hogy egy MPTP-hez hasonló neurotoxin lehet az oka az elsődleges Parkinson-betegségnck, Emberben és állatokban az L-deprenil gyorsan átalakul L-amfetaminná és metamfetaminná és ezek a termékek számos olyan mellékhatáshoz járulnak hozzá, -amelyek L-deprenilnél észlelhetők. Ezen túlmenően az L-deprenil csak korlátozottan szelektív MAO-B enzimre. így MAO-B enzimre ható, megnövekedett szelektivitású és amfctaminhoz hasonló hatásoktól mentes vegyüld nagyon fontos lehet a Parkinson-kórban szenvedő betegek gyógyítására. Az (I) képletű vegyüld ilyen biokémiai és farmakológiai hatásokkal rendelkezik és megfelel ezeknek a követelményeknek. Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin hatásos és enzim-aktivált irreverzibilis MAO-B inhibitor. In vitro, az IC50 értékek patkányagy mitochondriális MAO-A és -B gátlására 6,8 x 10~7 M és 3,6 x 1(L,M, egy 190-es szelektivitás-arány MAO-B gátlására előnyös. In vivo a vegyület aktív orálisan, hatásos és 44-es szelektivitásarány mellett szelektív MAO-B-re. Naponta ismétlődő 14 napos beadás után az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluorallii-amin szelektív marad MAO-B enzimre. Az irreverzibilis gátlásból, a hatásmódból és az enzim-hosszú felezési idejéből következően csak kis napi adagok szükségesek az enzim gátlására. Patkányoknál a MAOA és a MAO-B enzim 50%-os gátlásához szükséges adagokat órái is beadás esetén különböző szövetekben az 1. táblázatban adjuk meg. 1 táblázat (E) 2-(p-íluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin hatása patkány MAO-aktivitásra krónikus (14 napos) orális beadás esetén agy 5 0,025 szív 5 0,5 máj 5 0,01 duodenum 5 0,25 Egereknek parenterálisan beadott MPTP stiriális dopamint használ el. Ez a hatás megelőzhető MAO-B inhibitorral, azonban MAO-A inhibitorral nem. Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin megvédi az egereket az MPTP neurotoxikus hatásától, ahogy a 2. táblázat adatai szemléltetik. 2. táblázat MPTP neurotoxicitás megelőzése Kezelés —Stiriális dogamin p/g ± SEM kontroll 15,2 ± 0,8 MPTP (20 mg/kg i. p.) 4,3 ± 0,4 2. táblázat folytatása (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3- -fluoi-allil-amin (1,25 mg/kg i. p.) 16,6 ± 0,9 MPTP + (E)-2-(p-fluor-fenetil>3- -fluor-allil-amin 16,0 ± 0,2 Nem-szelektív és MAO-A szelektív inhibitorokról tudott, hogy veszélyes szív- és érrendszeri kölcsönhatást okoznak táplálékot tartalmazó tiraminnal. Ez az úgynevezett „sajt-reakció”. Az L-deprenil mentes ettől a hatástól. Abban az esetben, ha 10-szeres és 50-szeres ED» dózist adunk a MAO-B gátlására, az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3- fluor-allil-amin akkor is akadályozza a kölcsönhatást a tiraminnal, ahogy a 3. táblázat adatai szemléltetik. 3. táblázat Tiramin szív- és érrendszeri hatásainak a fokozása MAO inhibitorok orális beadása esetén Tiramin hatásfokozó Kezelés _______arány* i. d. i. V. kontroll 1 1 (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3- -fluor-allil-amin (1,8 mg/kg p. 0 .) (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3- -fluor-allil-amin (9 mg/kg 1,4 0,8 p. 0.) 1,3 1,8 *A tiramin hatásfokozást a dózisreakció-, szapora szívverésreakció-görbéből számítottuk ki, amelyet intraduodenális (i. d.) tiramin (0,3-50 mg/kg) és intravénás (i. v.) tiramin (1,25-80 pg/kg) okozott összehasonlítva az EÍ>so tiramin-dózist a kontroli-állatokban a kezelt állatoknál észlelt ED» dózissal. így az „end-use” (végső) használatnál a Parkinsonkór gyógyítására az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin körülbelül 0,01-1 mg/kg testsúly adagban adható be naponta. Természetesen a Parkinson-kórban szenvedő betegek gyógyításához az (I) képletű (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3- -fluor-allil-amin hatóanyag hatásos adagja változik a betegség sajátosságától, annak súlyosságától és a kezelendő beteg állapotától függően. Általában kedvező hatásokat érhetünk cl akkor, ha a hatóanyagot körülbelül 0,1-1 mg/testsúly kg mennyiségben adjuk be a betegnek naponta. A gyakorlatban a kezelést rendszeresen Ids adagokkal kezdjük, az adagot ezután orálisan adjuk be szilárd formában, így kapszulák, tabletták vagy porok alakjában, de beadhatjuk folyadékként is, például oldatok vagy szuszpenziók formájában. A hatóanyagot parenterálisan is befecskendezhetjük steril oldatok vagy szuszpenziók formájában. A szilárd orális fonnák tartalmazhatnak hagyományos töltő- vagy vivőanyagokat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
