202803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás m-fenoxi-mandulasav optikai izomerjeinek elválasztására
1 HU 202 803 B 2 Találmányunk tárgya eljárás optikailag aktív m-fenoxi-mandulasav előállítására a racém savból kiindulva optikailag aktív bázikus 2-amréo-2-fenil-ecetsav-származékkal történő diaszteromer sóképzéses reszolválással. A racém m-fenoxi-mandulasav a megfelelően szubsztituált benzaldehidből ismert úton előállítható. Ipari méretű gyártását indokolja, hogy optikai antipódjait és racém formáját is nagyhatású rovarölőszerek, például a Fenvalerate márkanevű inszekticid szintéziséhez használják fel. A m-fenoxi-mandulasav reszolválását (-)-l -fenil-etilaminnal izopropanolban valósították meg a 2.727.323 (1977) számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint Az eljárás hátránya, hogy a rcszol valószer drága, rossz hatásfokkal regenerálható. Leírták a racém m-fenoximandulasav D-treo-2-amino-l-(4-nitro-fenil)-propándiol-13-mal történő reszolválását is (M. ELLIOTT Synthetic Pyretroids, 1-28. old. ACS Washington DC, 1977). A módszer hátránya, hogy a reszolválószer a chlorocid nevű antibiotikum szintézisének intermedierje, így meglehetősen drága és vele az R-m-fenoxi-mandulasav képez kristályos sót míg a biológiailag kedvező hatást hordozó S-(+)-izomer a sóképzés szűrletében marad szennyezettebb formában. Célul tűztük ki ezért olyan eljárás kidolgozását, mellyel a (+)-m-fenoxi-mandulasav egyszerű úton, könnyen hozzáférhető reszolválószerrel különíthető el a racém keverékből. Meglepő módon azt találtuk, hogy a racém m-fenoxi-mandulasav poláros oldószerben bázikus karakterű, (I) általános képletű D-2-amino-2-fenil-ecetsav származékokkal - a képletben R jelentése karbamoil- vagy cianocsoport - úgy reagál, hogy az oldatból a (+)-m-fenoxi-mandulasav enantiomerben dús diasztereomer só kristályosodik ki, a (-)-m-fenoxi-mandulasav oldatban marad. Előre nem volt várható és ezért újszerű az a megfigyelésünk is miszerint a kristályosodó sóban levő sav konfigurációja nem változik, bármelyik (1) általános képletű reszolválószerrel valósítjuk meg a sóképzést. Azt találtuk továbbá, hogy a m-fenoxi-mandulasav izomerekre bontását legjobb hatásfokkal úgy valósíthatjuk meg, ha a racém sav mennyiségére számított egy ekvivalensnél kevesebb, célszerűen félekvivalens mennyiségű (I) általános képletű reszolválószcrt alkalmazunk. Ekkor a (-)-m-fcnoxi-mandulasav az alkalmazott poláros oldószerben szabad állapotban, vagy akirális bázis segédanyaggal képzett sójaként tartható oldatban. A találmány tárgyát képezi az a felismerésünk is, miszerinta (+)-m-fenoxi-mandulasav optikai tisztaságát kívánt esetben a sav (+)-enantiomer tartalmával ekvivalens, vagy annál kevesebb mennyiségű (I) általános képletű reszolválószerrel újrareszolválva növeljük. A diasztereomer só optikai tisztaságát poláros oldószerből történő átkristályosítással is növelhetjük. Megállapítottuk, hogy a diasztereomer sóból, illetve a sóképzés anyalúgjából a m-fenoxi-mandulasav enantiomerek egyszerű úton, ásványi savas savanyítást követően szűréssel, vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószeres extrakcióval és bepárlással jó hatásfokkal nyerhetők ki. A találmány tárgya tehát eljárás m-fenoxi-mandulasav optikai izomerjeinek elválasztására oly módon, hogy a racém m-fenoxi-mandulasavat vagy ennek alkálifémsóját az (I) általános képletű D-2-amino-2-fenil-ecetsav-származékkal, mint rezolválószerrel - a képletben R jelentése karbamoil- vagy cianocsoport - 20-60 "C közötti hőmérsékleten oldószerben előnyösen Ci-C3 alkanolban vagy vízben vagy ezek elegyében reagáltatjuk, majd a kapott (+)-m-fenoxi-mandulasavnak az (I) általános képletű reszolválószerrel képzett sóját 0-10 *C közötti hőmérsékleten szűrjük, adott esetben átkristályosítással tisztítjuk és a sóból a (+)-m-fenoxi-mandulasavat kinyerjük és adod esetben tovább tisztítjuk és a tisztítási lépések során visszamaradó közel racém mandulasavat reszolváláshoz ismételten felhasználjuk és a diasztereomer sóképzés anyalúgjából a (-)-m-fenoxi-mandulasavat kinyerjük. A találmány szarét előnyösen úgy járunk el, hogy a racém m-fenoxi-mandulasavat poláros oldószerben előnyösen 1-5 szénatomszámú alkanolban, vagy vízben, vagy ezek elegyében a racém savra számított ekvivalensnél kevesebb, előnyösen félekvivalens nátrium-hidroxid jelenlétében 20-60 *C közötti hőmérsékleten a racém savra számított ekvivalensnél kevesebb, előnyösen félekvivalens mennyiségű (I) általános képletű reszolválószerrel reagáltatjuk, majd az elcgyet hagyjuk lehűlni és 0 - +10 'C közötti hőmérsékleten szűréssel választjuk el a (+)-m-fenoxi-mandulasav-(I) sót. A sóból vizes szuszpenzióban ásványi savval, előnyösen sósavval szabadítjuk fel a (+)-m-fenoxi-mandulasavat, amit vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, célszerűen halogénezett szerves oldószerrel, vagy aromás oldószerrel extrahálunk és a szerves oldószeres oldatból bepárlással nyerjük ki. A sóképzés szűrletéből a (-)-m-fenoxi-mandulasavat bepárlás után ugyancsak ásványi savas savanyítással és extrakcióval, vagy kristályosítás után szűréssel nyeljük ki. De eljárhatunk úgy is, hogy a racém m-fenoxi-mandulasav ekvivalens mennyiségű alkáli-hidroxiddal képzett sójának poláros oldószerrel, előnyösen vízzel készült oldatát reagáltatjuk a racém savra számított ekvivalens mennyiségűnél kevesebb, célszerűen félekvivalens mennyiségű (I) általános képletű reszolválószer hidrokloridjának poláros oldószerrel, előnyösen vízzel és/vagy 1-5 szénatomszámú alkanollal készült oldatával, a kristályos (+)-m-fenoxi-mandulasav-(I) sót és a sóképzés szűrletét pedig az előbbiek szerint dolgozzuk fel. A sóbontás előtt a kristályos diasztereomer sót a sóképzésnél alkalmazott oldószerből kívánt esetben átkristályosítjuk. A (+)-m-fenoxi-mandulasav optikai tisztaságát kívánt esetben úgy is növelhetjük, hogy az enantiomer tartalmára számított ekvivalens mennyiségű, vagy annál kevesebb mennyiségű (I) általános képletű reszolválószerrel az eredetivel azonos körülmények közöu egyszer, vagy többször újrareszolváljuk. A tisztításkor visszamaradó közel racém m-fenoxi-mandulasavat reszolváláshoz ismét felhasználjuk. Találmányunkat a teljesség igénye nélkül az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa 4,9 g racém m-fenoxi-mandulasavat 2,18 ml 4,6 mólos nátrium-hidroxid és 10 ml izopropanol elegyében 55-60 "C-on oldunk és keverés közben 1,5 g D-2-amino-2-fenil-ecetsav-amidot (I) általános képletben R=CONH2 csoport) szórunk bele. A reszolválószer beoldódása után hagyjuk az elegyet lehűlni, 10 'C-on egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
