202746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenadin/ibuprofen kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
HU202746B pl. a polioxietilén-szorbitán hosszú szénláncú zsírsavészterei, mint a Polysorbate 80 (ez Tween 80 néven is ismert); a különböző poloxamerek, mint Pluronic F68; különböző átlagos molekulatömegű poli(etilén-glikol)ok és, azok származékai, így a poli(oxi-etilén) zsírsavészterei (pl. a polietilén-glikolmonosztearát); illetve a fenti anyagok keverékei. Ezek közül a találmány szerinti készítményben előnyösen alkalmazhatók a poli(oxi-etüén) zsírsavészterei és a kb. 4000 - kb. 9000 átlagos molekulatömegű poli(etüén-glikol), különösen előnyösen alkalmazható a Polysorbate 80 és a kb. 9000 átlagos molekulatömegű poli(etüén-glikol). A „kationos felületaktív anyag” kifejezésen különböző ionos vegyületeket értünk, melyek egy pozitív töltésű iont és viszonylag hidrofób részeket tartalmaznak. Ilyen pl. a kvatemer ammónium-sók, mint pl. a cetü-piridinium-ldorid, cetil-trimetilammónium-bromid és a benzalkónium-klorid, cetil-trimetil-ammónium-bromid és a benzalkóniumklorid. A találmány szerinti készítményben előnyösen alkalmazható a cetü-piridinium-ldorid. A piperidino-alkanolos réteg rendszerint hígítószert, pl. mikrokristályos cellulózt, keményítőt, laktózt, mannitot, kristályos szorbitot, ceüulóz-származékokat is tartalmaz. Általában előzselatinált keményítőt vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk. A hígítószer a piperidino-alkanolos réteg tömegére számítva általában kb. 25 - kb. 75%-ban van jelen. Ez a réteg rendszerint a réteg tömegére számítva kb. 1 - kb. 20% kötőanyagot, pl. povidont, keményítőt, mikrokristályos cellulózt, szacharózt, dextrózt, akácmézgát, nátrium-alginátot vagy karboxi-metilcellulózt is tartalmaz. Általában előzselatinált keményítőt vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk. A szóbanforgó réteg saját tömegére számítva kb. 1 - kb. 20% lubrikánst, pl. talkumot, kolloid eloszlású szilícium-dioxidot, sztearinsavat, kalcium-, cink- vagy magnézium-sztearátot is tartalmaz. Általában talkumot, magnézium-sztearátot vagy kolloid eloszlású szüícium-dioxidot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított tablettákat természetesen elláthatjuk film- vagy cukorbevonattal a gyógyszeriparban szokásosan használt anyagok és módszerek alkalmazásával. A találmány sezrinti készítmény komponenseit a gyógyszeriparban szokásos formulázási és gyártási eljárásokkal dolgozzuk fel orális beadásra alkalmas dózisformává. A terfenadinos réteget a szakmában ismert módszerekkel nedvesen granuláljuk, szárítjuk, majd elkeverjük és a lubrikánsokkal. A kereskedelemben kapható ibuprofen granulátumot ugyancsak lubrikánsokkal keverjük. Előnyösen 3 rétegű tablettaprés alkalmazásával 3 rétegű tablettát állítunk elő. A találmány szerinti készítmény in vitro oldhatósága elfogadható, s ez azt mutatja, hogy a hatóanyagot azonnali leadása révén a készítmény biológiai hasznosíthatósága megfelelő. Az „azonnali hatóanyag-leadás”-on itt azt a biofarmakológiai fogalmat értjük, hogy a készítménynek nincsenek olyan jellemzői, melyek a hatóanyagok késleltetett leadását idéznék elő. 5 A1 abletták dózistartománya az egységdózisforma 1 utóanyag-tartalmától, a benne jelenlevő gyógyhatású anyagoktól, a betegtől, a tünetek súlyosságától stb. függően széles határok között változhat, de a beadandó mennyiség általában napi 2- 4-szer 1-2 tabletta. A „beteg” kifejezésen melegvérű emlősöket értünk, mint pl. nyúl, egér, patkány, tengerimalac, csimpánz, ember stb. Az alábbi példa a találmány illusztrálására szolgál, annak oltalmi körét nem befolyásolja. 1. Példa Az alábbi táblázat a találmány szerinti készítmény előnyös összetételét mutatja; I. Táblázat Ibuprofen réteg mg/tabletta Közvetlenül sajtolható ibuprofen (63tömeg%) 328,0 nátrium-keményítő-glikolát 6,0 1A Mallinckrodt, Inc. gyártmánya DCI-63 kereskedelmi néven 6 Mikrokristályos cellulóz 7,5 Talkum 5,0 Kolloid eloszlású szilícium-dioxid 5,0 ÖSSZESEN 351,5 mg Inert réteg Mikrokristályos cellulóz (PH 102) 100,0 mg Terfenadin-pszeudoefedrin réteg Pszeudoefedrin sósavas sója 60,0 Terfenadin 30,0 Kalcium-karbonát 42,0 Mikrokristályos cellulóz 115,5 Polysorbate 80 5,3 Keményítő 1500 60,0 Nátrium-keményítő-glikolát 6,0 Talkum 5,0 Kolloid eloszlású szilícium-dioxid 5,0 ÖSSZESEN 328,8 mg Filmbevonat Hidroxi-propü-metil-cellulóz 2910 13,3 Myvacet 9-40 1,3 Opaspay K-I-2483 6,0 (2,4 szárazanyag) ÖSSZESEN (SZÁRAZANYAG) 17,0 mg (hozzáadott szárazanyagO Ezt a tablettát a következőképpen állítjuk elő: a. Terfenadin/pszeudofedrin réteg Intenzív keverőberendezésben alaposan elkeverünk 2,457 kg terfenadint, 4,913 kg-ot a pszeudofedrin sósavas sójából, 3,439 kg kalcium-karbonátot, 8,844 kg mikrokristályos cellulózt és 4,913 kg keményítőt. 0,434 kg Polysorbate 80-at feloldunk 8 kg tisztított vízben, és az oldatot keverés közben lassan hozzáadjuk a porkeverékhez. A keverést addig folytatjuk, míg a granulátum ki nem alakul. A granulátum nedves lehet, szükség esetén szitáljuk, majd addig szárítjuk, míg nedvességtartalma (a szárítási veszteség módszerével mérve) kb. 2%-ra csökken. A szárított granulátumot 0014-es (1,19 mm lyukbőségű) szitával felszerelt Fitzmill berendezésen őröljük. Az adott méretű granulátumhoz először 0,614 kg mikrokristályos cellulóz PH 102-t, majd szitálás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
