202746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenadin/ibuprofen kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
HU 202746B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként ibuprofent és terfenadint tartalmazó, többrétegű gyógyszertabletta előállítására, oly módon, hogy kialakítjuk az egyik hatóanyagot tartalmazó tablettamagot, majd ennek felületén egy cellulóz-származékból álló inert réteget, és végül kialakítjuk a másik hatóanyagot tartalmazó külső réteget. Mint azt a szakmában jártasak tudják, olyan tünetcsoportok kezelésére, melyek a közönséges meghűlés, szezonális nátha, sinus fejfájás, orrmelléküreg-gyulladás esetén lépnek fel, sokféle gyógyszerkészítmény kapható, melyek több gyógyhatású anyagot tartalmaznak. E készítmények többsége egyantihisztamintésegyfájdalomcsillapítót tartalmaz, ezen kívül tartalmazhatnak valamely, a szimpatikus működést fokozó dekongesztív hatású (vértolulást csökkentő) szert is. Ezek a kombinált készítmények azért előnyösek a beteg számára, mert egyidejűleg többféle tünetét enyhítik anélkül, hogy különböző gyógyszereket kellene szednie. A 3,878,217, a 4,254,129 és 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások egy sor piperidino-alkanol-származékot említenek. Ezek közé tartozik az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]- 4-hidroxi-difenü-metü)-l-piperidin-butanol, közönséges nevén terfenadin, mely a kereskedelemben kapható, így a felhasználók széles köre ismeri és alkalmazza. Az utóbbi időkben különböző kísérletek folytak olyan dózisformák kialakítására, melyek ezeket a piperidino-alkanol antihisztaminokat más gyógyhatású anyagokkal kombináltan tartalmazzák. Az egyik ilyen kísérlet célja olyan tabletta előállítása volt, mely a láz- és fájdalomcsillapító ibuprofent és az a-[4-(l,l-dimetü-etÜ)-fenü]-4-hidroxi(difenü-metil)-l-piperidin-butanolt tartalmazza. A kezdeti próbálkozások azonban sikertelenek voltak. Azt tapasztalták, hogy ha egy piperidino-alkanolt, mint pl. az ot-[4-( 1,1 -dimetü-etü)-fenil]-4-(hidroxidifenü-metil)-1 -piperidin-butanol, közvetlenül összekevernek ibuprofennel, akkor e két anyag összeférhetetlensége miatt könnyen folyó por helyett egy megkeményedett keverék képződik, mely további feldolgozással sem javítható olyan mértékben, hogy biológiai hasznosíthatóság szempontjából elfogadható készítményt lehessen előállitani belőle. Egy másik kísérlet során kétrétegű tablettát állítottak elő, melyben a piperidino-alkanol antihisztamin és az ibuproden külön-külön helyezkedett el a két rétegben. Azonban ez a készítmény sem volt sikeres, mert az ibuprofen jelenléte meggyorsította a piperidino-alkanol kémiai lebomlását, és e lebomlás sebességét antioxidánsok alkalmazásával sem sikerült csökkenteni. Vizsgálataink célja tehát az volt, hogy a fenti hátrányokat kiküszöbölve egy antihisztamint és ibuprofent tartalmazó gyógyszerkészítményt állítsunk elő. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy ibuprofenből és a terfenadinból többrétegű tabletta alakjában olyan szilárd dózisforma állítható elő, melyben a piperidino-alkanol antihisztamint tartalmazó réteget az ibuprof ént tartalmazó rétegtől egy inert réteg választja el, mely egy cellulóz-szárma-1 zékból áll. Kívánt esetben e rétegek bármelyike tartalmazhat meghűlés, allergia és köhögés elleni gyógyhatású anyagokat, így például valamely, a szimpatikus működést fokozó dekongesztív hatású 5 szert is. Apiperidino-alkanol vegyületeket a 3,878,217, a 4,295,129 és a 4,285,957 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások antihisztamin hatású anyagokként ismertetik. A találmány szerinti 10 készítményben piperidino-alkanol antihisztaminként az a-[4-(l,l-dimetü-etü)-fenü]-4-(hidroxi-difenü-metü)-l-piperidin-butanol, azaz a terfenadin és gyógyászatüag elfogadható sói alkalmazhatók. A terfenadin terápiásán hatásos mennyisége az a 15 mennyiség, mellyel orális beadás esetén a kívánt antihisztamin hatás elérhető. Ez a mennyiség széles határok között változik, általában kb. 0,1-tői kb. 140 mg-ig, előnyösen kb. 20-tól kb. 70 mg-ig terjed. A tabletták általában kb. 30 mg terfenadint tartal- 20 maznak. A terápiásán hatásos mennyiség meghatározásakor egy sor tényezőt kell figyelembe venni, pl. (de nem kizárólag) a beadandó hatóanyag fajtáját, a készítmény biológiai hasznosíthatóságát, a választott dózis-tartományt és egyéb fontos körülménye- 25 két. Az „ibuprofen” kifejezés a 3,228,831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban gyulladásgátlóként említett szerekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, melyek közül a 30 legelőnyösebben alkalmazható a 3-(p-izobutü-fenil)-propionsav. Az ibuprofenből a kívánt láz- és fájdalomcsillapító hatás eléréséhez szükséges mennyiség széles határok között változik, és ugyanazon tényezők befolyásolják, melyeket az antihisz- 35 tamin megfelelő dózisának meghatározásánál írtunk le. Ez a mennyiség általában kb. 25-től kb. 400 mg-ig, előnyösebben kb. 100-tól kb. 300 mg-ig terjed. A tabletták általában kb. 200 mg ibuprof ént tartalmaznak. 40 Aleírásban a „szimpatikus működést, fokozó dekongesztív hatású szer” azon szereket jelenti, melyek hatásosan alkalmazhatók a nazális congestio enyhítésére. Ilyenek pl. (de nem kizárólag) a pszeudofedrin, a fenü-efedrin és a fenil-propanol-amin. 45 Ezek a szimpatomimetikus szerek alkalmazhatók szabad aminok vagy gyógyászatiig elfogadható sók alakjában. Egy szimpatomimetikus szer dekongesztív szempontból hatásos mennyisége az a mennyiség, mely- 50 lyel orális beadás útján a kívánt vértolulás-csökkentő hatást érhetjük el. Ez a mennyiség hagyományos módszerekkel és analóg körülmények között végzett vizsgálatokkal könnyen meghatározható. A terápiásán hatásos mennyiség meghatározásakor egy sor 55 tényezőt kell figyelembe venni, pl. (de nem kizárólag) a beadandó hatóanyag fajtáját, a készítmény biológiai hasznosíthatóságát, a választott dózis-tartományt és egyéb fontos körülményeket. A szimpatomimetikus hatóanyagok decongestív 60 szempontból terápiásán hatásos mennyisége kb. 1 és kb. 200 mg, előnyösen kb. 5 és kb. 150 mg között változik. Egy tabletta általában kb. 60 mg pszeudoefedrint tartalmaz. A találmány tárgya olyan dózisforma kialakítá- 65 sa, mely megoldja az ibuprof en és a piperidino-alka-2 2
