202745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott penetrációs képességű hatóanyag-hordozóként liposzómákat tartalmazó, bőrre, illetve bőrön át a szervezetre hatékony gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202745B A találmány tárgya eljárás fokozott penetrációs képességű, hatóanyag-hordozóként liposzómákat tartalmazó, bőrre, illetve bőrön át a szervezetre hatékony gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről meghatározva, a találmány olyan, a bőr-megbetegedésének terápiájánál használatos gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek adott esetben bőrbetegségek kezelésére önmagában már ismert hatóanyagokat tartalmaznak, és amelyek a megbetegedett bőrfeliileten külsőleg alkalmazhatók, valamint nem bőrbetegségek kezelésére transzdermálisan alkalmazott, gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Bőrbetegségek lokális terápiája céljára általában kenőcsöket, krémeket, folyadékokat vagy tinktúrákat használnak, amelyekbe bizonyos hatóanyagokat bedolgoznak. E hatóanyagok gyógyhatásának előfeltétele, hogy azok a megfelelő alapanyagból kielégítő mennyiségben váljanak szabaddá. Csak ebben az esetben képesek a hatóanyagok a bőrbe hatolni és oda jutni, ahol hatásukra szükség van. Újszerű gyógyszerhordozók a liposzómák. Liposzómák alatt egy vagy több lipid kettősrétegből álló, vizes belső terű gömbalakú képződményeket értünk, amelyek foszfolipidekből, például lecitinből, többek között azok mechanikus finomeloszlatásával állíthatók elő. A liposzómák előállítási módjait és azok gyógyszerkészítmények vagy kozmetikumok hordozóanyagaként történő olyan előállítási módját, ahol a hatóanyagok a liposzómák belsejébe vannak bezárva, a 3 957 971. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 2 818 655 és a 2 834 308. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratok vagy a 2 013 609 sz. brit szabadalmi leírás ismerteti. A „Pharmazie in unserer Zeit” c. folyóirat, 11. köt., 97-108. old. 1982) gyakorlatilag közli a liposzómák előállításával és azok gyógyszerhordozóként történő alkalmazásával kapcsolatos jelenlegi ismeretanyagot. Eszerint megvizsgálták a gyógyszertartalmú liposzómák intravénás, intramuszkuláris és szubkután injekciókként, valamint orálisan adagolható készítmények alakjában történő alkalmazását is. Kortikoszteroidokból, így Triamcinolonból és liposzómákból álló készítményeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek bőrön való lokális alkalmazására vonatkozó vizsgálatokat a C A102:84 351a, CÁ 101:633s, valamint CA. 101:177 375f referátum ismertet. A 4 438 062 sz. USA-beli szabadalmi leírásban olyan liposzóma-készítményeket írnak le, amelyek különböző hatóanyagokat - többek között kortikoidokat vagy dermatikumokat, így Dithranolt - tartalmazhatnak és amelyek pl. krémekbe bedolgozva helyileg is alkalmazhatók. Ezek a vizsgálatok azt igazolták, hogy a hatóanyagok, amennyiben ezeket liposzómákba bezárva alkalmazzák, gyorsabban és nagyobb mennyiségben mennek át a bőrbe. A CA. 101:116 633s szerint a Triamcinolon abszorbciós hányada az emberi bőr által 3,5-ször nagyobb, ha ez lecitin-koleszterin-liposzómába van bezárva, mint a szabad Triamcinolont tartalmazó kenőcsökéből. A bőrbetegségek külső kezelésére leggyakrabban használt hatóanyagok a kortikoszteroidok és trihidroxi-antracének. Annak érdekében, hogy a hordozó 1 alapanyagból történő felszabadulás után megfelelő gyógyhatást fejtsenek ki, ezeknek az anyagoknak például a kenőcsökben vagy krémekben nagy koncentrációban és nagy feleslegben kell jelen lenniük, mivel bőrön keresztüli penetrációs képességük kicsi. Ezért a találmány feladata az volt, hogy bőrre hatékony olyan gyógyszerkészítményeket dolgozzunk ki, amelyekből a hatóanyagok gyorsabban tudnak bőrbe hatolni, illetve bőrön áthatolni, hogy ezáltal olyan gyógyszerek álljanak rendelkezésre, amelyek a kívánt helyen állandóan, és megfelelő mennyiségben biztosítják a hatóanyagok jelenlétét. Azt találtuk, hogy bőrre hatékony gyógyszereknek, például kortikoszteroidoknak vagy antracéntrioloknak - amelyek liposzómákba vannak bezárva- a penetrációja megfelelő módon lényegesen fokozható, ha a hatékony-liposzóma-készítmények még karbamidot is tartalmaznak. Az így megtöltött liposzómákból, amelyeket például kenőcsök vagy krémek akajában, kenhető formában viszünk a bőrre, a hatóanyagok penetrációja lényegesen gyorsabb, mint a szokásos, hatóanyag-kenőcs-készítményeké és jóval nagyobb a hatékonyságuk a karbamid-mentes liposzóma készítményeknél is. Azt találtuk, hogy a karbamid - amiről ismert, hogy a bőr-megbetegedések kezelése szempontjából egy sor hatása, például keratolítikus hatása van- hatóanyagokkal, különösen hatékony gyógyszerekkel, így pl. szteroidokkal és/vagy antratiolokkal együtt, liposzómákkal, mint hatóanyag-hordozókkal, illetve foszfolipidelegyekkel, mint ezek előtermékével, bőrre kiválóan ható gyógyszerkészítményekké formulázható; ezek a gyógyszerkészítmények a liposzóma és a hatóanyag tömegére számítva 2-20 tömeg% karbamidot tartalmaznak. Például, azelőbb említett termékcsoportokkal 5- 10-szer nagyobb penetráció érhető el, mint az eddig szokásos készítményekkel. A kortikoszteroidok szokásos alkalmazási formáinál a penetrált mennyiség legfeljebb 5-10%-a a bőrre lokálisan alkalmazott mennyiségnek. Ily módon az új készítmények jelentős hatóanyag-megtakarítást tesznek lehetővé. A mennyiségbeli megtakarítással egyéb problémák, így például a textíliák piszkolódása - ami különösen színes metabolitoknak, mint például antratriolok oxidációs termékeinek alkalmazása esetén lép fel - is csökkennek, illetve megoldódnak. A találmány szerinti liposzóma-készítményeket a liposzómákat felépítő komponensekből, így a foszfolipidekből, különösen a foszfatidil-kolinokból, így lecitinekből, a természetben előforduló foszfolipidek egyik fajtájából, például szójabab-lecitinből, a lecitin előállításának leggyakoribb nyersanyagából, valamint további adalékanyagokból, így szterinekből, például koleszterinből, valamint a bőrre hatékony gyógyszerekből, és karbamidból, például az előbbiekben hivatkozott irodalmi helyeken leírt és a 3 957 971 sz. USA-beli szabadalmi leírásban - mely a liposzóma-nedvesen tartó-készítmények (pl. karbamidot tartalmazók) kozmetikumokként való alkalmazását írja le - ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A liposzóma-hordozó előállításához a lipid kiindulási keverékben jelenlevő anyagoknak, például lecitinnek, például a koleszterinhez alkalmazan2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
