202744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan alkalmazható analgetikum/antipiretikum előállítására
HU 202744B 1 A találmány tárgya eljárás parenterálisan alkalmazható analgetikum/antipiretikum előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás stabil, erősen koncentrált és parenterálisan adagolhatókészítmény előállítására, amely paracetamolt és fenazont tartalmaz és amely a humán és állatgyógyászatban láz és fájdalom csillapítására, elsősorban influenzás fertőzések és más fertőzéses megbetegedések, valamint bakteriális fertőzéssel összefüggő, de antibakteriális terápiát még nem igénylő akut légzési problémák kezelésére felhasználható. Az állattenyésztés intenzifikálása magával hozta a lázzal járó fertőzéses betegségek és fájdalmak állatgyógyászati kezelését. A paracetamol a fenacetin bomlásterméke, amely a tulajdonképpeni analgetikus és antipiretikus hatásért felel. Mivel a paracetamol vízben nagyon rosszul oldódik, az állatgyógyászati szakirodalom szerint csak orálisan adagolható, parenterálisan adagolható készítmény formájában nem áll rendelkezésre. Orális adagolás esetén azonban a hatóanyagot nagy dózisban kell adagolni, mivel a lebontása a receptorok elérése előtt megkezdődik. A humán gyógyászat szempontjából a paracetamol orálisan és rektálisan adagolható készítmény formájában ismert. A paracetamol és a propifenazon kombinációját tartalmazó készítmény csak orális adagolásra alkalmas formában ismert (272 638 számú európai közrebocsátás! irat). A fenazon és a paracetamol moláris komplexét (J.C. Dearden: J.Pharm. Sei. 61,1661- 1663,1972) rossz oldékonysága miatt szintén csak orális adagolásra használják (2 000 210 számú NSZK-beli közrebocsátási irat). A hatóanyagok másik csoportjába tartozó analgetikum/antipiretikum a fenazon, amely vízben jól oldódik. A két említett hatóanyag kombinációja parenterális adagolási formában nem ismert. Mindkét analgetikum önmagában régóta ismert. A paracetamol szintézisét már 1878-ban (H. N. Morse: Bér. dtsch. chem. Ges. 11, 232-233, 1878), míg a fenazon szintézisét. A. Müller és munkatársai szerint (Mh. Chem. 89,23,1958) már 1884-ben (L. Knorr: Bér. dtsch. chem. Ges. 17,549,1884) leírták. A találmány célja stabil, nagy koncentrációjú és parenterálisan adagolható paracetamolt tartalmazó analgetikum/antipiretikum előállítása, amely lehetővé teszi az orális adagoláshoz szükséges hatóanyagdózis csökkenését. A találmány szerint előállított készítmény alkalmazása az állatgyógyászatban lehetővé teszi az antibiotikum felhasználás csökkentését, valamint az ismert mellékhatásai miatt már nem használható hatóanyagok, így az aminofenazon és a fenacetin helyettesítését. A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi hatóanyagként paracetamolt tartalmazó és parenterálisan adagolható oldat előállítását. A találmány szerinti megoldás alapja, hogy a paracetamol mellett további hatóanyagként fenazont alkalmazunk, ahol a paracetamol és a fenazon mólaránya S1. Ennél a mólaránynál komplex képződés történik a két hatóanyag között, ami a vízből és legalább 50 tömeg% kétértékű alkoholból álló találmány szerinti oldószerelegyben szolubilizációs ha-2 tást vált ki. Az alacsony propüénglikol-koncentráció instabil oldathoz vezet, 40 tömeg% propilénglikol a paracetamolt azonos mennyiségű fenazon jelenlétében csak 95%-ban oldja. Ezzel szemben a több mint 50 tömeg% propilénglikolt tartalmazó oldószerelegy a két hatóanyag megadott mólaránya, vagyis fenazonfelesleg esetén tetszőlegesen alkalmazható. Az oldószerelegy a komplexet nagyon jól oldja, fiziológiailag alkalmazható és az oldott anyagot stabilizálja. Kétértékű alkoholként előnyösen alkalmazható a propilénglikol és/vagy polietüénglikol. A találmány szerinti készítmény előállításához az oldószerelegyben először a fenazont oldjuk, és kevertetés és legfeljebb 40 *C hőmérsékletre történő melegítés közben legfeljebb azonos mólmennyiségű paracetamolt adunk hozzá. A legjobb eredményeket 1:1 mólaránynál érjük el. Az oldat pH értéke a fiziológiailag jól alkalmazható 5,5-7,0 tartományba esik. Az oldatot a gyógyszergyártásban szokásos módon sterilizáljuk és letöltjük. Asterüizálás megvalósítható például cellulóz szűrőrétegen és/vagy membránszűrőn (pórusméret előnyösen 0,2 pjn) végzett steril szűréssel, a letöltést gumidugóval és alumínium kupakkal lezárható 10 ml térfogatú injekciós üvegekbe vagy 2 ml-es üvegampullákba végezzük. A10 ml térfogatú injekciós üvegekbe többszörös dózis is betölthető, ami kényelmes és univerzális felhasználást tesz lehetővé. A találmány szerűit előállított analgetikum/antipiretikum s.c. és ijn. adagolással alkalmazható. A készítmény megfelel az NDK és más nemzetközi gyógyszerkönyvek előírásainak. 1. példa 500.0 g propilénglikolt 200,0 ml injekciós célra alkalmas vízzel elegyítjük. Az oldószerelegyben 188,4 g (1 mól) fenazont oldunk. Az oldatot legfeljebb 40 *C hőmérsékletre melegítjük, majd kevertetés közben 151,2g(l mól) paracetamolt adunk hozzá. A teljes oldódás és 20 *C hőmérsékletre történő lehűtés után az oldatot injekciós célra alkalmas vízzel 1,0 liter térfogatra töltjük feL Az oldat pH értékét nem kell külön beállítani Steril szűréshez az oldatot sorbakapcsoit rostmegfogópatronnal ellátott cellulóz steril szűrőrétegre visszük. Aszeptikus körülmények között a sterü oldatot 10 ml térfogatú steril injekciós üvegekbe töltjük. 2. példa 500.0 g polietUénglikolt 200,0 ml injekciós célra alkalmas vízzel elegyítünk. Az oldatot 20 percen keresztül nitrogénnel átfúvatjuk. Az oldószerelegyben először 1,0 gnátrium-piroszulfitot, majd 150,0gfenazont oldunk. Az oldatot legfeljebb 40 ‘C hőmérsékletre melegítjük és kevertetés közben 100,0gparacetamolt adunk hozzá. Az oldódás befejeződéséig az elegyen nitrogéngázt fúvatunk át. Teljes oldódás és 20 'C hőmérsékletre történő lehűtés után az elegyet injekciós célra alkalmas vízzel 1,0 liter térfogatra töltjük fel. Az elegy pH értékét nem kell külön beállítani. Steril szűréshez az elegyet nitrogénatmoszféra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 • 2
