202556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikoaguláns hatású peptidalkohol-származékok előállítására
HU 202556B A találmány tárgya eljárás antikoaguláns szerként használható új peptid-alkoholok előállítására. Az antikoagulánsok hasznos gyógyszerek például a következő betegségek gyógyszeres kezelésében: akut mélyvénás trombózis, tüdőembólia, a végtagok akut arteriális embóliája, szívizominfarktus, és a szétszórt intravaszkuláris koaguláció. Feltételezések szerint az antikoagulánsok profüaktikus adagolása megelőzi az embólia állapot visszatérését reumatikus vagy arterioszklerotikus eredetű szívbetegségben szenvedő betegekben és megakadályozza bizonyos tromboembóliás szövődmények fellépését sebészeti beavatkozások esetén. Antikoagulánsok bevitele javasoltnak látszik az artéria coronaria és az agyi érrendszer betegségeinek kezelésében. Az arteriális trombózis, különösen a szívizmot és az agyat ellátó artériákban az egyik vezető elhalálozási ok. A hirudin egy 65 tagú polipeptid, amelyet a piócák nyálmirigyéből különítenek el. Ez antikoaguláns szer, mint specifikus trombin-inhibitor. Annak ellenére, hogy igen hatásos, a pióca-kivonatokból elkülönített hirudin klinikai alkalmazása valószínűtlennek látszik, mivel mennyisége korlátozott, drága és alkalmazása esetén allergiás reakciók lépnek fel, amelyek általában követik bármilyen üyen méretű idegen fehérje bevitelét. Az találtuk, hogy megkülönböztethető egy olyan specifikus hirudin-tartomány, amely - legalább is részben - felelős az antikoaguláns aktivitásért. Ezt a régiót kémiai úton szintetizálták és úgy tűnik, hogy ennek bizonyos analógjai kötődnek a trombin felismerési helyéhez, de nem kötődnek a térben elkülönült enzimes hasítási helyhez. A szintetikus peptidek kötődése kompetitiven megelőzi a fibrinogénnek a trombin felismerési helyéhez való kötődését, ami a fibrin-termelés és a vérrögképződés feltétele. Előállítottuk ennek a pepiidnek bizonyos redukált származékait. Ezeknek az új származékoknak a karboxil-funkcióját a megfelelő alkohol-funkcióvá redukáltuk. A találmány szerinti peptid-alkoholok jelentős antikoaguláns aktivitással rendelkeznek és a szokásostól eltérő képességük - vagyis az, hogy csak a trombin felismerési helyéhez kötődnek anélkül, hogy a hasítási helyhez kötődnének, az antikoaguláns terápiához való, tudományos szempontból érdekes és gyógyászati szempontból jelentős hozzájárulást jelenthet. Ezenkívül az alkohol funkció jelenléte fokozott potenciát és megnövelt hatástartamot eredményezhet. Az X-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A1 o-el általános képletű peptid-származékok - e képletben X jelentése aminoterminális maradék, mégpedig karboxil-(l-4 szénatomos alkilén-karbonil-csoport, Ai jelentése egy kötés, A2 jelentése Phe-csoport, A3 jelentéseGlu-csoport, A4 jelentése Pro-csoport, As jelentéselle-csoport, A6 jelentésePro-csoport, A7 jelentéseGlu-csoport, As jelentése Tyr-, Glu-csoport, A9 jelentése Tyr-, Tyr-Cha-csoport, vagy ha As 1 jelentése Tyr-csoport, akkor Leu-ol-csoport, Ai 0 jelentése Leu-ol, Ala-ol-csoport - hasznos antikoaguláns szerek. A leírásban a következő ismert rövidítéseket alkalmazzuk az aminosavak jelölésére: Alá (vagy A) - alanin Cha - ciklohexil-alanin Glu (vagy E) - glutaminsav De (vagy I) - izoleucin Leu (vagy L) - leucin Phe (vagy F) - fenil-alanin Pro (vagy P) - prolin Sue - szukcinil-csoport Tyr (vagy Y) - tirozin. Az A10 csoport jelentésénél a karboxilcsoport szénatomját a karboxil-terminális aminosavban hidroximetil-csoport (-CH2OH) helyettesíti. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy csak a karboxü-terminális aminosav lehet redukálva a megfelelő alkohol-származékká. Ténylegesen természetesen nem lehetséges, hogy a terminális aminosavtól különböző aminosav legyen üy módon redukált, mivel egyébként e peptid-kötés nem lenne lehetséges. Mivel a szóbanforgó vegyületnél A10 egyetlen aminosav, ez az egyetlen sav az, amely alkohol-származékká redukált. Az üyen redukált aminosavak szerkezeti képlete az (I) általános képlettel azonos, amelyben R az egyes aminosavak jellegzetes csoportja. R jelentése például alanin esetében metilcsoport. A leírásban az alkohol-származékká redukált aminosavat vagy egy három betűs (vagy más alakú) rövidítéssel vagy egy egybetűs kóddal, az ,,-ol” tag hozzáadásával jelöljük. így például „Ala-ol” vagy , A-ol” olyan alanint jelent, amelyben a karbonsavmaradék a megfelelő alkohollá redukált és „Leu-ol” vagy „L-ol" olyan leucint, amelyben a karbonsavmaradék ugyancsak a megfelelő alkohollá redukált. A leírásban használt aminosav kifejezés magában foglalja a természetben előforduló aminosavakat, valamint a más „nem-protein” alfa-aminosavakat, amelyeket a peptid-kémiában jártas szakember általában felhasznál a természetben előforduló peptidek szintetikus analógjainak előállítására. A természetben előforduló aminosavak az alanin, leucin, izoleucin, fenü-alanin, tirozin, prolin és glutaminsav. A ciklohexil-alanin (Cha) pedig egy „nem-protein" alfa-aminosav. A Tyr, Phe, Leu, De és Pro lipofil aminosavak. A természetes aminosavak egy királis szénatomot tartalmaznak. A leírásban említett optikaüag aktív aminosavak L-konfigurációjúak. Szokásos módon a peptidek szerkezetét a leírásban úgy ábrázoljuk, hogy az amino-terminális a lánc baloldalán, a karboxü-terminális vég pedig a lánc jobboldalán helyezkedik el. A találmány szerinti polipeptidek bármely nemtoxikus szerves vagy szervetlen savval gyógyászati szempontból elfogadható sókat képezhetnek. Jellegzetes szervetlen sav amellyel megfelelő só képezhető, a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav és a savas fém-sók, például a nátrium-monohidrogénortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Jellegzetes szerves savak, amelyekkel megfelelő sók képezhetők, a mono-, di- és trikarbonsavak. Jellegzetes üyen sav például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piro-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
