202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B lén- vagy etilén-csoportot jelent. Egy rövidszénláncú alkenilén-csoport 2-4 szénatomot tartalmaz és előnyös képviselője az etenilén- és propenilén-csoport. A 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexü- vagy ciklobeptil-csoportot és előnyösen ciklopentil-, ciklohexil- vagy cildopropü-csoportot jelent. Egy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport pl. ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-, előnyösen ciklohexil-csoportot jelent. A halogénatom előnyösen klóratom, de lehet fluor-, bróm- vagy jódatom is. A ciklohexenil-csoport előnyösen 1-ciklohexenil-csoportot jelent. Az adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített bicikloheptenil-csoport előnyösen helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített biciklo[2.2.1]heptenil-csoport — pl. norbom-5-én-2-il-csoport — vagy biciklo[3.1.1]heptenil-csoport, mint 6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-én-2-il-csoport. Az adamantil-csoport előnyösen 1-adamantilcsoportot jelent. A piridil-csoport 2-, 3 - vagy 4-piridil-, előnyösen 2- vagy 3-piridil-csoport. A tienil-csoport 2- vagy 3-tienil-, előnyösen 2-tienil-csoportot képvisel. Az indolil-csoport 2- vagy 3-indolil-, előnyösen 3- indolil-csoportot képvisel. A tetrahidropiranil-csoport előnyösen 4-tetrahidropiranil-csoportot képvisel. Egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport 1-4 szénatomot tartalmaz az alkoxi-részben és jelentése pl. metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy előnyösen etoxi-karbonil-csoport. A mono- és di(rővidszénláncú)alkil-karbamoilcsoport pl. N-metü-, N-etil-, NJ4-dimetil- és N.N- dietil-karbamoil-csoportot jelent. A gyógyászati szempontból elfogadható sók általában savaddíciós sók, előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savak sói. Ilyen savak pl. a következők: erős ásványi savak, pl. hidrogén-halogenidek, így hidrogénklorid vagy hidrogénbromid; kénsav, foszforsav vagy salétromsav; alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikoykol (glicin), tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4- amino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexil-szulfaminsav vagy aszkorbinsav. Az olyan, találmány szerinti vegyületek, amelyek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, gyógyászati szempontból elfogadható bázisokkal gyógyászati szempontból elfogadható sókat képeznek. Ilyenek pl. az alkálifém-, alkáli földfém-, réz- vagy cink-hidroxidok; az ammónia, mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú)alkil-, vagy -hidroxi-alkil-aminok, a monociklusos aminok vagy alkilén-diaminok. E sók kö3 zé tartoznak pl. a következők: a kálium-, nátrium-, magnézium-, kalcium-, ammonium-, mono-, divagy tril(metil-, etil- vagy hidroxi-etil)-amin vagy trisz(hidroxi-metil)-metilamin sók. Elkülönítés vagy tisztítás céljából gyógyászati szempontból nem elfogadható sók is alkalmazhatók. A gyógyászatban azonban csak a gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus sók használhatók, ezért előnyben részesítjük Uyenek előállítását. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak. Közelebbről: ezek hatásos adenozin-2 (A-2) receptor ligandumok, amelyek emlősökben — így emberben is — szelektív adenozin-2 (A-2) agonistaként alkalmazhatók. Ezek az előnyös tulajdonságok a találmány szerinti vegyületeket alkalmassá teszik olyan betegségek emlősökben való kezelésére, amelyek szelektív adenozin-2 agonista aktivitással befolyásolhatók. Ilyenek pl. a szív-, az érrendszeri betegségek, mint a magas vérnyomás, a trombózis és az ateroszklerózis. A találmány szerinti vegyületek aktívnak bizonyulnak a technika állása szerinti in vitro és in vivo vizsgálati rendszerekben, amelyek a szelektív adenozin agonista hatás emlősökben való kimutatására alkalmasak. Az előbbiekben említett tulajdonságok in vitro és in vivo vizsgálatokban előnyösen emlősök—pl. patkányok, kutyák, majmok vagy ezek elkülönített szervei, szövetei vagy üyenekből előállított készítmények — alkalmazásával mutathatók ki. Az említett vegyületek in vitro oldatok, pl. előnyösen vizes oldatok, in vivo pedig enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán — pl. zselatin kapszulákban, keményítő szuszpenzió alakjában vagy vizes oldatokban alkalmazhatók. Az in vitro dózis kb. 10 -10~9 mól koncentráció-tartományba eshet. Az in vitro dózis értéke kb. 0,001- 25 mg/kg/nap, előnyösen kb. 0,0025-10 mg/kg/nap lehet, a vegyülettől és a bevitel módjától függően. Az adenozin-2 (A-2) receptor-kötő tulajdonságokat — amelyek a találmány szerinti vegyületek adenozin-2 receptor agonista aktivitására jellemzők — in vitro pl. úgy határozzuk meg, hogy megvizsgáljuk ezek képességét a 3H-5’-N-etü-karboxamido-adenozin (3H-NECA) specifikus kötődése meggátlására. A vizsgálatokat pl. lényegében az RJF, Bruns és munkatársai által leírt módon végezzük (Mol. Pharmacol. 29,331,1986) hím Sprague-Dawley patkányok corpus striatumából származó csikóit membrán preparátumokban. A konkrét vegyület koncentrációját, amely a specifikus kötődés szempontjából 4 nM 3H-NECA helyettesítéséhez szükséges, 50 nM ciklopentü-adenozin jelenlétében határozzuk meg. A találmány szerinti vegyületek adenozin-1 (A- 1) receptor kötő tulajdonságait — amelyek az adenozin-1-receptor agonista aktivitásra mutatnak — pl. lényegében R.F. Bruns és munkatársai módszere szerint határozzuk meg (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77,5547,1980). Ennek során meghatározzuk a vegyületek azon képességét, hogy gátolják a n-ciklohexü-adenozin (3H-CHA) specifikus kötődését hím sprague-Dawley patkányok agyi membrán prepará4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
