202547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epi-podofillotoxin-glükozid-4'-foszfát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202547B 5 6 I. Táblázat folytatása Daganatellenes hatás egér P388 leukémiával szemben Vegyület Dózis* (mg/kg/inj.) Adagols módja Átlagos túlélési idő (nap) Vizsgált/ kontroll, % INTRAPERITONEÁLISAN BEVITT DAGANATSEJTEK 2. példa 240 IP 16,5 165 (Etopozid) 60 IP 25,0 250 3. példa 200 IP 15,5 155 (Etopozid) 100 IP 27,0 270 7. példa 240 IP 25,0 250 (Etopozid) 100 IP 26,0 260 9. példa 150 IP 19,5 217 (Etopozid) 100 IP 24,0 267 * - A hatóanyagokat az 5. é 8. napon adtuk be, amennyiben ezt külön nem adjuk meg (az 1. napnak a daganatsejtekkel való fertőzés napját tekintjük). IV - intravénás adagolás IP - intraperitoneális adagolás. Kimutattuk, hogy a jelen találmány szerinti daganatellenes vegyületek hatásosak a kísérleti állatokba átültetett daganatokkal szemben. Különösen 25 az (Va) képletű vegyület (etopofos”) a P388 leukémiával végzett vizsgálatban szignifikánsan erősebb daganatellenes hatást mutat, mint az etopozid. Ez a szelektív hatóanyag, az etopozid vízben jól oldódó prodrugja, míg az etopozid in vitro (az élő szerveze- 30 ten kívül) mérsékelt daganatellenes hatást mutat. Ez a prodrug az élő szervezetben az alkálikus foszfatáz enzim hatására gyorsan elhasad, és ennek során etopozid szabadul fel. Az így felszabadult etopozid citotoxicitása (a sejtekre kifejtett toxicitása) azo- 35 nos az alap-hatóanyagéval. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti vegyületek alkalmazásával gátolhatjuk emlősök daganatos betegségeit, és e célból egy daganatos betegségben szenvedő egyednek valamely (IV) általános 40 képletű, daganatellenes hatású vegyületnek a daganatot gátló dózisát adjuk be. A hatóanyagot valamely szokásos, önmagában ismert úton vihetjük be a szervezetben, például, de nem kizárólag intravénásán (a vénába), intramuszukálisan (izomba), int- 45 ratumorálisan (a daganatba), intraarteriálisan (az artériába), intralimfatikusan (a nyirokrendszerbe) vagy orálisan (szájon át). A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek 50 valamely (IV) általános képletű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatiig elfogadható vivőanyag kíséretében. Az ilyen daganatellenes készítmény lehet bármely olyan gyógyszerfonna, amelyet a kívánt módon lehet adagolni. Ilyen készítmények pél- 55 dául az orálisan adagolt, szilárd halmazállapotú készítmények, mint például a tabletták, kapszulák, pilulák, porok és granulátumok, az orálisan adagolt, cseppfolyós halmazállapotú készítmények, mint például az oldatok, szuszpenziók, szirupok, továbbá 60 a parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható készítmények, például steril oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók. E készítményeket előállíthatjuk steril, szilárd formában is, e formákat közvetlenül a felhasználás előtt steril víz- 65 ben, fiziológiás só-oldatban, vagy valamely más, sterü, injektálható közegben oldjuk. A szakemberek könnyen meghatározhatják egy adott emlős gazdaszervezet esetében optimálisan alkalmazható dózisokat és kezelési rendeket. Természetesen nyilvánvaló, hogy a ténylegesen alkalmazott dózis az adott készítménytől, az adott hatóanyagtól, az alkalmazás módjától és az adott helytől, betegtől és kezelni kívánt betegségtől függ. Ebből a szempontból számos olyan tényezőt figyelembe veszünk, amelyek módosítják a hatóanyag hatását, ilyen tényezők például az életkor, testsúly, nem, étrend, az adagolás ideje, az adagolás módja, a kiürülés sebessége, a beteg állapota, a gyógyszer-kombináció, érzékenységi reakciók és a betegség súlyossága. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük, A találmány oltalmi körét kizárólag a szabadalmi igénypontok szabják meg. Az alábbi példákban szereplő proton és szén NMR-spektrumokat (belső összehasonlító anyagként deutero-kloroformot vagy deutérium-oxidot használva) és a foszfor-NMR-spektrumokat (külső összehasonlító anyagként 85%-os, vizes foszforsavat használva) egy Briker WM360 spektrométeren vettük fel. Az infravörös (IR) spektrumokat a következő készüléken készítettük: Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared Spektrophotometer. A „gyorskromatográfia” kifejezés arra a módszerre utal, amelyet Still és munkatársai írtak le (Still, W.C.; Kahn, M.; Mitra, A., J. Org. Chem. (1978), 43 2923.), e célra 230-400 mesh szemcseméretű, E. Merck-féle szilikagélt használtunk. Afordított fázisú kromatográfiát pozitív nitrogén nyomás alatt, Ci8 (oktadecü-szilán) szilikagélen (szemcseméret: 40 pm, szállítja: J. T. Baker) végeztük. 1. példa Etopozid-4’-foszfát-dinátrium-só /(Va) képletű vegyület/ 2,30 g (3,91 mmól) etopozid 210 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenzióját mágneses ke-4
