202546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidoglükán monomer N-acil-származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
HU202546B IRKBr (cm-1): 3400-3240,1660,1550,1410. H-NMR (D2O) (ppm): 1,90 (s, 3H CH3CONHA2pm), 1,96 (s, 3H CH3CONH-GIC), 2,03 (s, 3H CH3CONH-MW). Rövidítések: 5 A2pm - diamino-pimelil Mur-muramoü Glc.glukozaminÜ 2. példa 10 N-sztearoil-PGM előállítása 1,546 mg (1,53 mmól) PGM 26,6 ml DMF-vel készült oldatához hozzáadunk 800 mg (2,09 mmól) szukcinimido-sztearátot és 0,4 ml (2,18 mmól) trietil-amint, és az elegyet 20 óra hosszat 20-25 "C-on 15 keverjük. A kapott gélszerű szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk keverés közben 180 ml etilacetátot, és a keverést 5 óra hosszat folytatjuk. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és megszárítjuk. így 2 g terméket kapunk, amelyet 25 g szi- 20 likagélen oszlopkromatográfiával tisztítunk, eluálószerként A-oldószerrendszert használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,45 g terméket kapunk (57%). 25 O.p,: 217-220 ‘C, UVmax (H2O) (nm): 204; HTBr (cm'1): 3280,2910,2350,1635,1530. 3. példa N-pivaloü-PGM előállítása 30 500 mg (0,495 mmól) PGM 10 ml DMF-vel készült oldatához hozzáadunk 137 mg (0,688 mmól) szukcinimido-pivalátot és 0,13 ml (0,7 mmól) trietü-amint, és az elegyet 24 óra hosszat 25 'C-on keverjük. A kapott tiszta oldathoz cseppenként hozzá- 35 adunk 50 ml etil-acetátot, és a kapott szuszpenziót további két óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A csapadékot 2x5 ml etü-acetáttal mossuk és megszárítjuk, így 550 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával A oldó- 40 szerrendszerrel eluálva tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 270 mg terméket kapunk (49,8%). O.p.: 202-204 °C, UVmax (H2O) (am): 201; 45 7 m.KBr (cm'1): 3400, 3300, 3080, 3050, 2980, 1650,1540. 4. példa N-oleoil-PGM előállítása 500 mg (0,495 mmól) PGM 9 ml DMF-vel készült oldatához hozzáadunk 258 mg (0,679 mmól) szukcinimido-oleátot és 0,13 ml (0,7 mmól) trietüamint, és az elegyet 24 óra hosszat 25 ‘C-on keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 50 ml etüacetátot, és a kapott szuszpenziót további 3 óra hosszat keverjük. Ezután a csapadékot leszűrjük, és megszárítjuk, így 680 mg terméket kapunk, amelyet szüikagélen oszlopkromatográfiával A-oldszerrendszerrel eluálva tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,345 g (54,6%) terméket kapunk. O.p,: 204-206 ‘C, UVmax (H2O) (nm): 198; IRKBr(cm'1): 3300,2950,2875,1640,1555. 5. példa N-benzoil-PGM előállítása 1346 g (1,33 mmól) PGM 23,3 ml DMF-vel készült oldatához hozzáadunk 400 mg (1,825 mmól) szulcinimido-benzoátot és 0,35 ml trietil-amint, és az elegyet 24 óra hosszat 25 ‘C-on keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 160 ml etü-acetátot, és a kapott szuszpenziót további 5 óra hosszat keverjük. Ezután a csapadékot leszűrjük, 2x10 ml etü-acetáttal mossuk, és megszárítjuk. így 1,45 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiával A-oldószerrendszerrel eluálva tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,04 g (69,1%) terméket kapunk. O.p.: 173-175 ‘C, UVmax (H2) (nm): 203, 224 (sh); IR^cm'1): 3260,1680,1515. 6-9. példa A 2-5. példa szerinti módon eljárva a következő PGM-származékokat állítjuk elő: kapriloil-, kaprinoü-, lauroil- és palmitoil-származék. A kapott termékek fizikai adatait az alábbi táblázatban foglaltuk össze. 8 Táblázat N-acil-PGM Op.(’C) IVmax(H20)(nm) ÍRKBr(cm'1) kapriloü 194-195 203 3280,2930,1655,1638,1545 kaprinoü 196-197 203 2990,1610,1580,1090 lauroü 203-205 204 3280,2920,2850,1655,1543 palmitoü 205-208 203 3280,2920,2845,1635,1520 10. példa N-sztearoil-PGM előállítása 284,5 mg (1 mmól) szlearinsav 25 ml oldószere - leggyel (etü-acetát és tetrahidrofurán 1:1 térfo- 60 gatarányú elegye) készült oldatához hozzáadunk 162,2 mg (1,2 mmól) N-hidroxi-benotriazolt (HOBt) és 247 mg (1,2 mmól) DCC-t és az elegyet 16 óra hosszat 20-25 *C-on keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük, a szűrőn 2x3 ml etü-acetáttal mos- 65 suk. Az anyalúgot és a mosófolyadékot egyesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 470 mg nyers terméket 5 g szüikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 350 mg tisztított N-benzotriazol-sztearátot kapunk, amelyet 20 ml DMF-ben oldunk, és hozzáadunk 511 mg (0,499 mmól) PGM-t, és 0,13 ml trietil-amint, és az elegyet 16 óra hosszat 5
