202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202542B lószerként 100-90:0-10 arányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. A terméket 150 °C / 0,01 Hgmm nyomáson szublimáljuk. 1,24 g l-(4- fluor-fenil)-4-piridint kapunk; NMR-spektrum vonalai (CDCb): 6,45 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,54 (d, 2H). 5 A terméket toluolban, forralás közben p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. 4-Klór-l-(4-fluorfenil)-piridinium-p-toluol-szulfonátot kapunk. 4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,46 (d, 10 1H), 5,1 (d. 1H), 5,8 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,8 (komplex, 6H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (d, 1H). 5. A kiindulási anyagot a 3. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő a megfelelően szubsztituált anilin-vegyületből. 15 6. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s, 6H), 3,36 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,7 (m, 6H), 8,35 (d, 1H), 8,5 (d, 1H). 7. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 20 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 1H). A kiindulási cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 25 5,80 ml dimetil-formamid és 415 ml vízmentes metilén-klorid elegyébe keverés közben, -10 °C-on 6,15 ml oxalil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -10 *C-on keverjük; ekkor kocsonyás csapadékként (klór-metilén)-dimetü-ammónium-klorid 30 válik ki. A szuszpenzióhoz keverés közben 40,0 g porított 2-(/Z/-l-terc-butoxi-karbonü-l-metU-etoxiimino)-2-(2-tritü-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat, majd 8,8 ml N-metü-morfolint adunk, és az elegyet 30 percig -5 *C és -15 ’C közötti hőmérsékleten ke- 35 verjük. 17,85 g 7-amino-3-azido-metU-cef-3-em-4-karbonsav 150 ml vízmentes metüén-kloriddal készített szuszpenziójához 34,5 ml N,0-bisz(trimetilszüil)-acetamidot adunk, és az elegyet 1 órán át ke- 40 verjük. A kapott átlátszó, narancsvörös oldatot fecskendő segítségével a korábbiakban kapott savklorid-oldathoz adjuk; a beadagolás alatt az elegyet -10 *C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 90 percig ke- 45 verjük. Az elegyet 500 ml vízbe öntjük, és háromszor 500 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktu-7 mókát egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott cserszínű, habszerű nyers terméket metüén-kloridban oldjuk, és az oldatot 125 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopra visszük fel. Eluálószerként 96:2:2 térfogatarányú metilén-klorid/metanol/ecetsav elegyet használunk. Fehér, habszerű anyagként 46,4 g 3-(azido-metil)-7-(2-/2- tritü-amino-tiazol-4-il/-2-/57-1 -terc-butoxi-karboniI-l-metü-etoxi-imino)-acetamido)-cef-3-em -4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,30 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 3,37 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,25(s, 15H). 20,0 g, a fentiek szerint kapott azid 60 ml metanollal és 60 ml trifluor-ecetsawal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, egyetlen részletben 10,2 g Raney-nikkel vizes szuszpenzióját adjuk. Heves habzás indul meg. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a Raney-nikkelt diatómaföldön keresztül kiszűrjük. A szűrőlepényt metanollal alaposan mossuk, és a mosófolyadékokat egyesítjük a szűrlettel. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott halványzöld, szilárd maradékot 60 ml trifluor-ecetsav és 15 ml víz elegyében 2 órán át keverjük. A kapott oldatból diatómaföldön kiszűrjük az oldhatatlan trifenü-metanolt, és a szűrletet 1 liter Diaion HP 20 gyantával töltött oszlopra visszük fel. A szervetlen anyagokat 500 ml vízzel leoldjuk, majd az eluálást 50%-os vizes metanollal folytatjuk, és a frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiás úton elemezzük. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga, habszerű termékként 4,2 g 3-(amino-metil)-7-[2- (2-amino-tiazol-4-ü)-2-((Z)-l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai ("A" oldószer): 1,4 (s, 6H), 3,1-3,8 (komplex, 4H), 4,95 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,72 (s, 1H). 5-6. példa Az 1-4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket. 8 2. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek A példa R2b Hozam, % Megjegyzések száma 5.-C2H5 64 1,2,3 6. (5) képletű csoport 55 4,5 Megjegyzések a 2. táblázathoz: 1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (Z)-2-etoxi-imino-2-(2-tritü-amino-tiazol- 4-il)-ecetsav diklór-metán és dimetil-formamid elegyében 7-amino-3-azido-metü-cef-3-em-4-karbonsawal (előzetesen klór-metüén-ammónium- 65 klorid és N-metü-morfolin jelenlétében N,0- bisz/trimetil-szilil/-acetamiddal kezelt termék) reagáltatunk, és a kapott anyagot szüikagélen kromatografáljuk. 3-(Azido-metil)-7-[(Z)-2-etoxi-imino-2-(2-tritU-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-e m-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai 5
