202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

em-4-karbonsav két izomerjét elkülönítjük egymástól.

A polárosabb izomer NMR-spektrumának vonalai (”A” oldószer): 0,95 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,28 (d,

1H), 3,43 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 4,45 (t, 5

1H), 5,02 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,79 (s, 1H). Retenciós idő: 3,02 perc (reverz fázisú PartisU PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva, eluálószer:

30:70:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).

A kevésbé poláros izomer NMR-spektrumának 10

vonalai (”A" oldószer): 1,0 (t, 3H), 1,83 (m, 2H),

3,28 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,69 (d. 1H),

4,43 (t, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,77 (s, 1H). Retenciós idő: 3,76 perc (a fenti körülmények között kromatografálva). 15

24. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,94 (t, 3H), 1,79 (kvintett, 2H), 3,34 (d, 1H), 3,56(d, 1H),

4,05 (széles, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,37 (t, 1H), 4,47 (széles, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,6 (széles, 1H), 7,92 (széles, 1H), 8,9 (d, 1H). Retenciós 20 idő: 6,8 perc (reverz fázisú Partisü PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva, eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).

25. NMR-spektrum vonalai (”A’’ oldószer): 1,65

(m, 4H), 2,03 (m, 4H), 3,34 (d, 1H), 3,61 (d, 1H9, 25

4,25 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,72 (d, 1H),

6,75 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,1 (d, 1H),

8,7 (d, 1H).

26. A kiindulási anyagként 2,3-dihidro-7-(metütio)-tiazolo[2,3-a]pirimidinium-tetrafluor-borátot 30 használunk.

27. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,67 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 3,27 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,69 (t, 2H), 4,22 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,6 (t, 2H), 5,04 (d,

1H), 5,73 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 8,12 (d, 35

1H).

28. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 242 mg l-(2-ciano-tiazol-4-U)-metU-4- (metü-tio)-piridinium-kloridot 11 ml diklór-metán

és 2 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk, az oldat- 40

hoz jéghűtés közben 232 mg 3-klór-peroxi-benzoésavat adunk, és az elegyet 40 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 8 ml vizet adunk, és az elegyet háromszor 5 ml éterrel mossuk. Az 1- (2-ciano-tiazol-4-il)-metü-4-(metil-szulfinü)-piri 45

dinium-sót tartalmazó vizes fázist közvetlenül felhasználjuk a reakcióban.

29. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,82 (m, 2H), 2,37 (t, 4H), 3,29 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 4,21

(d, 1H), 4,41 (d, 1H). 5,04 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,72 50

(d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H),

8,17 (dd, 1H), 8,29 (s. 1H), 8,34 (dd, 1H).

30. A kiindulási anyagot 4-(metU-tio)-1-( 1,2,3-75

tiadiazol-4-ü)-metü-piridinium-metánszulfonátból állítjuk elő a 28. megjegyzésnél leírt módon.

31. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,82 (m, 2H), 2,38 (t, 4H), 3,28 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,82 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H),

8,25 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,26 (s, 1H).

32. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,41 (d, 3H), 3,27 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 4,21 (d. 1H), 4,51 (d, 1H), 4,59 (q, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,27 (s, 1H). Retenciós idő: 5,0 perc (reverz fázisú PartisU PXS 10/25 ODS- 2 oszlopon kromatografálva, eluálószer: 35:65:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).

33. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,92 (t, 3H), 1,78 (kvintett, 2H), 3,27 (d, 1H), 3,36 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,44 (t, 1H), 5,04 (d, 1H),

5,72 (d, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H),

7,32 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,26 (s, 1H). Retenciós idő: 7,6 perc (reverz fázisú PartisU PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 35:65:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluorecetsav elegy).

34. A kiindulási anyagot a 28. megjegyzésben leírt módon áUítjuk elő, de l-(E-3-ciano-2-metü-allü)-4-(metü-tio)-piridinium-bromidból indulunk ki, és 2 ekvivalens 3-klór-peroxi-benzoésavat használunk fel. l-(E-3-Ciano-2-metU-aUU)-4-(metánszulfonU)-piridinium-bromidot kapunk.

35. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,95 (t, 3H), 1,8 (kvintett, 2H), 1,96 (d, 3H), 3,29 (d, 1H),

3,54 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H). 6,78 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H). Retenciós idő: 4,3 perc (reverz fázisú PartisU PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).

36. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,67 (széles, 4H), 2,0 (széles, 4H), 3,31 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,24 (s+m, 4H), 4,46 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,84 (d, 1H).

219. példa

A 7-14. példában közöltek szerint járunk el, azonban a reakciót dimetU-formamidban, szobahőmérsékleten végezzük. A terméket Diaion CHP20P gyantán kromatografáljuk, eluálószerként acetonitrU/víz elegyet használunk. A megfelelő kiindulási anyagokból a 31. táblázatban felsorolt (Iy) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

76

31. táblázat

(IY) általános képletű vegyületek

A példa

száma

R2y

R5y

Hozam, %

Megjegyzések

219.

-CH(CH3)-COOH (polárosabb izomer)

(29) képlet

48

1.2,3

39