202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B 80 ml éter és 40 ml etil-acetát elegyében oldjuk, és az oldathoz 7,6 ml N-metü-morfolint adunk. A ki­vált csapadékot leszűrjük. 2-[(Z)-l-(terc-butoxi­­karbonfl)-etoxi-imino]-2-(2-formamido-tiazol-4- il)-ecetsav-N-metil-morfolin-sót kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,35 (d, 3H), 1,41 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,56 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 4,55 (q, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). 100 ml diklór-metánhoz -10 °C-on 2,61 ml oxa­­lil-kloridot és 2,3 ml dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 12,6 g, a fentiek szerint előállított N-metU-morfolin-sót és 0,60 ml N-metil-morfolint adunk hozzá, és a keverést 30 percig folytatjuk. Eközben egy külön lombikban 7,27 g 7-amino-3-(azido-metü)-cef-3-em-4-kar­­bonsavat 40 ml diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 14,1 ml N,0-bisz(trimetU-szüü)­­acetamidot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. A kapott átlátszó oldatot fecskendővel beadagoljuk a savklorid-oldatba, az elegyet 1 órán át -10 "C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk mele­gedni. A kapott elegyet 100 ml vízbe öntjük és etü­­acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk. Diasztereoizomerekformájában3-(azido-metü)-7- [2-(/Z/-l-/terc-butoxi-karbonil/-etoxi-imino)-2-(2 -formamido-tiazol-4-ü)-acetamido]-cef-3-em-4- karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,35 (s, 9H), 1,37 és 1,38 (2d, 3H), 3,41 (2d, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,82 (2d, 1H), 4,34 (d, 1H). 4,56 (2q, 1H), 5,14 (2d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,32 (2s, 1H), 8,39 (s, 1H). 16,5 g, a fentiek szerint kapott 3-(azido-metü)­­vegyület 110 ml izopropanol, 20 ml víz és 7,5 ml tö­mény sósavoldat elegyével készített oldatát 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0 “C-ra hűtjük, pH- 3 eléréséig trietü-amint adunk hozzá, majd az oldószert elpároljuk. A maradékot 100 ml vízhez adjuk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor diasztereoizomerek elegyeként 7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-l - /terc-butoxi-karbonil/-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(azido-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 és 1,42 (2d, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,46 (2d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,88 (2d, 1H). 4,39 (d, 1H), 4,55 (q, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,74 (2s, 1H). 12,2 g, a fentiek szerint kapott 3-(azido-metü)­­cefem-vegyületet 60 ml 0 *C-os, 90%-os vizes triflu­­or-ecetsav-oldathoz adunk és az elegyet 30 percig keverjük. Az elegyhez 2,5 g nedves Raney-nikkelt adunk, és 20 percig keverjük. Eközben az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot víz­ben oldjuk, és az oldathoz 3-as pH-érték eléréséig nátrium-acetátot adunk. A két diasztereiozimert Diaion HP20SS gyantán végzett kromatografálással különítjük el egymástól; eluálószerként vizet, 97,5:2,5 térfogatarányú víz/acetonitrü elegyet, majd 95:5 térfogatarányú víz/acetonitrü elegyet használunk. 3-(Amino-metü)-7-[2-(2-amino-tia­­zol-4-ü)-2-(/Z/-1 -karboxi-etoxi-imino)-acetamid o]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A polárosabb izomer (retenciós idő: 3,05 perc, reverz fázisú Partisü PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva, eluálószerként 20:80:1 térfo­71 gatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használva). NMR-spektrumának vonalai (”A” oldószer): 1,37 (d, 3H), 3,23 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,52 (q, 1H), 4,99 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,79 (s,lH). A kevésbé poláros izomer (retenciós idő a fenti körülmények között mérve: 4,7 perc). NMR-spektrumának vonalai (”A” oldószer): 1,43 (d, 3H), 3,2 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,52 (q, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,81 (s,lH). 7. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (d, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,56 (d, 1H), 4,63 (q, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,95 (m, 1H). Retenciós idő: 4,6 perc (reberz fázisú Partisü PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluá­­lószer: 35:65:0,2 térfogatarányú metanol/víz/triflu­­or-ecetsav elegy). 8. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,38 (d, 3H), 3,31 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 4,27 (d, 1H). 4,56 (q, 1H), 4,59 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,78 (s, lH),7,05(d, 1H), 7,66 (d, 1H),8,1 (d, lH),8,69(d, 1H). Retenciós idő: 3,3 perc (reverz fázisú Partisü 10/25 ODSO-2 oszlopon kromatografálva; eluáló­­szer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor­­ecetsav elegy). 9. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,41 (d, 3H), 3,36 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (m, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,7 (d, 1H). Retenciós idő: 4,3 perc (reverz fázisú Partisü 10/25 ODS-2-oszlopon kromatografálva; eluáló­­szer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor­­ecetsav elegy). 10. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,38 (t, 4H), 3,35 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,7 (d, 1H). 11. Az 1-4. példában közöltek szerint járunk el, de a reakcióelegyet 2 órán át 60 *C-on tartjuk, és a terméket Diaion HP20SS gyantaoszlopon kroma­­tografáljuk. Kiindulási heterociklusos vegyületként 6-amino-3-fluor-l-metü-piridazinium-tetrafluor -borátot használunk. 12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,33 (m, 4H), 3,28 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,83 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,68 (d, 1H),6,7 (s, 1H), 8,23 (s, 2H). 13. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,66 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,26 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,51 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,91 (d, 1H). 14. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(amino­­metü)-cefem-vegyületet a következőképpen állít­juk elő: 2-(/Z/-N-metü-karbamoü-metoxi-imino)- 2-(2-tritü-amino-tiazol-4-ü)-ecetsavat a 6. meg­jegyzésben leírt módon 7-amino-3-(azido-metü)­­cef-3-em-4-karbonsawal kondenzálunk, majd a kapott 7-amido-3-(azido-metü)-cefem-vegyületet a tritü-csoport lehasítása közben redukáljuk. 3- (Amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-(/Z/-72 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 37

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom