202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

65 66

elegyet használunk. 3-Klór-4,5-trimetüén-piridazint kapunk 42%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 2.2 (q. 2H), 3,08 (t. 2H), 9,2 (s, 1H).

A kapott terméket diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 0,5 órán át trimetü-oxónium-tetrafluor-boráttal kezeljük. 1 -MetU- és 2-metil-4,5-trimetilén-piridazinium-tetrafluor-borát 9:1 arányú elegyét lápjuk 90%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 2,39 (q, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 4,59 (s, 3H), 9,51 (s, 2H), (e-metil-származék).

6. A kondenzációt dimetil-formamid és víz elegyében 60 *C-on, 6 órán át, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük.

7. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,51 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,52

5 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,1

(d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

181-191. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 10 a 28. táblázatban felsorolt (ív) általános képletű vegyületeket a megfelelő 3-amino-metil-cefem-vegyületekből és heterociklusos vegyületekből kiindulva.

28. táblázat

(ív) általános képletű vegyületek

A példa száma

R24

R4v

R5v

Hozam, %

Megjegyzések

181.-C(CH3)2COOH

H

(63) képlet

13

1,2,3

182.-C(CH3)2COOH

H

(31) képlet

20

4.5,6

183.-C(CH3)2COOH

C2H5

(31) képlet

24

4,7,8

184.

(5) képlet-C2H5

(31) képlet

31

4,9,10

185.

(113) képlet

H

(31) képlet

31

4,9,10

186.-C(CH3)2COOH

H

(116) képlet

27

13,14,15

187.-C(CH3)2COOH-C2H5

(116) képlet

36

13,16,17

188.

(113) képlet

H

(116) képlet

54

13,18,19

189.-C(CH3)2COOH

H

(63) képlet

35

20,21,22

190.

(113) láőéet

H

(63) képlet

23,24,25

191.

(113) képlet

H

(29) képlet

26,27,28

Megjegyzések a 28. táblázathoz: 35

1. A 6-fluor-2,3 -dihidro- lH-imidazo[ 1,2,3]piridazinium-bromidot a Croat. Chem. Acta 41, 135 (1969) közleményben leírt eljárással állítjuk elő

3,6-difluor-piridazinból kiindulva. A hidrobromidsóból metanolos közegben diazo-metánnal állítjuk 40

elő a 6-fluor-2,3-dihidro-imidazo[l,2-b]piridazint.

A metanolt lepároljuk, a maradékot 5:3 térfogatarányú diklór-metán/nitro-metán elegyben oldjuk, és az elegyhez trimetü-oxónium-tetrafluor-borátot adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékle- 45

ten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 6-Fluor-2,3-dihidro-1 -metü-imidazo[ 1,2-b]pirid azinium-tetrafluor-borátot kapunk.

2. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. 50

3. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 2,99 (s, 3H), 3,2-4,6 (m, 8H), 5,13 (d, 1H),

5,82 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 1H.

4. Kiindulási anyagként 6-klór-tiazolo[3,2-b]piridazinium-perklorátot használunk (J. Org. Chem. 55

34,996/1969/).

5. Eluálószerként 20:79:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

6. NMR-spektrum vonalai (”B" oldószer): 1,55

(s, 6H), 3,3 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (d, 60

1H), 5,15 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), ,47-8,6 (m, 3H).

7. A terméket Diaion HP20 gyantán kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű acetonitrüt tartalmazó acetonitrü/víz elegyet haszná- 65

lünk.

8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,16 (széles t, 3H), 1,51 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H),

4,45 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,85 (d, 1H9,

7,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).

9. Eluálószerként (20-30):(79-69):l térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

10. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,15 (széles t, 3H), 1,91-2,4 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 4,5 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,85 (d, 1H). 6,98 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,5 (d, 1H9, 8,6 (d, 1H).

11. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

12. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (d, 1H9,4,6 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).

13. A kiindulási anyag 6-klór-3-metil-tiazolo[3,2-b]piridazinium-perklorát (J. Org. Chem. 34, 996/1964/).

14. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

15. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,52 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,1 (d, 1H), 4,65 (d. 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). 7,47 (d, 1H), 8,62(d, 1H), 8,23 (s, 1H).

16. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

34