202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU202542B

mennyiségű nitro-metánnal készített oldatát 3 órán át 60 ‘C-on tartjuk. Az oldószert elpároljuk, a maradékot éterrel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. l-AUU-6-amino-3-fluor-piridazinium-bromidot kapunk. 5

10. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

11. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,6 (széles s, 6H), 3,57 (m, 2H), 3,8-4,9 (m, 4H), 5,1-5,45 (m, 3H), 5,85 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,4 (s, 2H). 10

12. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,15 mmól 6-amino-3-fluor-piridazin (lásd a 6. megjegyzést) és a’-klór-a,a,a-trifluor-mxilol minimális mennyiségű dimetil-formamiddal készített oldatát 4 órán át 60 “C-on tartjuk. Az oldó- 15

szert lepároljuk, és a maradékot vízmentes éterrel eldörzsöljük. 6-Amino-3-fluor-l -(3-/trifluor-metil/-benzil)-piridazinium-kloridot kapunk.

13. Eluálószerként 45:54:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. 20

14. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54

63

(s, 6H), 3,5 (m, 2H). 4,03 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,62-7,95 (m,4H).

15. Eluálószerként (25-30):(74-69):l térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

16. NMR-spektrum vonalai ("B" oldószer): 1,07 (t, 3H), 1,9-3,0 (m, 6H), 3,46 (m, 4H), 4,25 (d, 1H),

4,6 (d, 1H), 5,2 (d, 1H9,5,86 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,4 (d, 1H9,7,76 (d, 2H).

17. Eluálószerként (25-30):(74-69):l térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

18. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,72 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,05 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,3 (s, 2H).

179-180. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 27. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket a megfelelő heterociklusos vegyületek felhasználásával.

64

27. táblázat

(la) általános képletű vegyületek

A példa

R5a

Hozam, %

Megjegyzések

száma

179.

(114) képletű csoport

15

1,2,3,4

180.

(115) képletű csoport

9

5,6,7,8

Megjegyzések a 27. táblázathoz:

1. A kiindulási anyag előállítása során 3-klór- 35 5,6,7,8-tetrahidro-cinnolint (J. Org. Chem. 20,707

/1955/) diklór-metánban éjszakán át trimetü-oxónium-tetrafluor-boráttal reagál tatunk.

2. A kondenzációt vizes közegben, szobahőmérsékleten, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 40

pH- 7,6 értéken végezzük.

3. Eluálószerként (30-40):(69-59):l térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

4. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54

(s, 6H), 1,86 (m, 4H), 2,81 (m, 4H), 3,60 (széles s, 45 2H), 3,96 (s, 3H), 4,55 (széles s, 2H), 5,16 (d. 1H9,

5,88 (d, 1H). 7,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).

5. A kiindulási heterociklusos vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 52,7 mmól 7,7-diklór-biciklo[3,2,0]heptan-6-on (Tetrahedron 27, 615 50

/1971/) 25 ml metanollal készített oldatába keverés közben, 0 ‘C-on 3,3 ml hidrazin-hidrátot csepegtetünk. Az elegyet 0,75 órán át 0 “C-on keverjük, majd

az oldószert lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves 55

fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpároljuk. A cisz-1,1 -diklór-metil-ciklopentán-karbohidrazidot 54%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 2,0 (m, 6H),2,8 (m, 2H), 3,92 (széless, 2H), 60

5,96 (d,lH), 7,0 (széless, 1H).

28,7 mmól így kapott hidrazid 40 ml 3:1 térfoga tarányú vizes etanollal készített oldatát 1,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az 65

extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldatot kis térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz étert adunk. 4,5-Dihidro-4,5-trimetilén-piridazin- 3(2H)-ont kapunk 87%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 1,5-2,4 (m, 6H), 2,6-3,0 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,7 (széles s, 1H).

17,7 mmól így kapott dihidro-piridazinon-vegyületet 15 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz keverés közben, lassú ütemben 17,6 mmól brómot adunk. Az elegyet 0,4 órán át 100 ‘C-on tartjuk, majd lehűtjük, és az ecetsavat lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és 12N vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH-10-re lúgosítjuk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A nyers terméket 120 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként (5-7):(95-93) térfogatarányú éter/metanol elegyet használunk. 4,5- Trimetilén-piridazin-3(2H)-ont kapunk 24%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 2,13 (q, 2H), 2,9 l(t,4H), 7,78 (s,lH).

13,5 mmól így kapott piridazinon-származékot 2 órán át 80 *C-on 15 ml foszfor-oxi-kloriddal kezelünk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot 50 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 95:5 térfogatarányú éter/metanol

33