202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202542B zésben leírt módon állítjuk elő, de a megfelelő 2- klór-heterociklusos vegyületből indulunk ki. 8. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,00 g l-(6-klór-3-piridazinü)- 4-piridon, 0,50 g nátrium-acetát, 50 ml etanol és 3 ml víz elegyéhez 200 mg 10%-os paüádium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 75 percig hidrogén atmoszférában keverjük. Ezután az elegyet szilikagélen keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etü-acetátból átkristályosítjuk. 350 mg l-(3-piridazinü)-4-piridont kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 6,35 (d, 2H), 7,95 (q, 1H), 8,20 (q, 1H), 8,50 (d, 2H), 9,30 (q, 1H). 9. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,69 g nátrium-hidridet (1%-os ásványolajos diszperzió) argon atmoszférában npentánnal olajmentesre mossuk, majd 27 ml dimetü-szulfoxidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés közben, kis részletekben 4,12 g szilárd 4- hidroxi-piridint adunk. Az elegyet a hidrogénfejlődés megszűnése után még 15 percig keverjük, majd 6,18 g porított 5-nitro-2-furán-karbonsav-metüésztert adunk hozzá, és további 48 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a sötétbarna maradékot háromszor 100 ml 95:5 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat 50 mg Kieselgel 60-nal töltött oszlopon bocsátjuk át, és az eluátumot szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metüén-kloridban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet körülbelül 20 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékot 100 ml metüén-ldoridban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet körülbelül 20 ml végtérfogatra bepároljuk. Az elegyből 3,07 g halványbama, kristályos l-(5-metoxikarbonü-2-furü)-4-piridon válik ki; op.: 194- 196 'C. Az anyalúgot Kieselgel 60-on kromatografáljuk. További 863 mg terméket kapunk. 3,95 g így kapott metü-észter és 78 ml metanol elegyéhez argon atmoszférában, keverés közben 4,87 g káliumhidroxid 39 ml vízzel készített oldatát adjuk. A metil-észter gyorsan feloldódik. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk, és az oldatot 1N vizes sósavoldattal pH- 1-re savanyítjuk. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 3,74 g 1 -(5-karboxi-2-furü)-4-piridont kapunk. 3,74 g, a fentiek szerint kapott karbonsav, 1,64 g bronz és 8 ml kinolin elegyét argon atmoszférában a szén-dioxid-fejlődés megszűnéséig (kb. 30 percig) 210 'C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, etilacetáttal hígítjuk, és szüikagélen kresztül szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 30 g Kieselgel 60-on kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként a kinolin eltávolítására metilén-kloridot használunk, majd az eluálást 95:5 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel folytatjuk. 2,20 g l-(2-furil)-4-piridont kapunk. 10. A kiindulási piridin-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 2,50 g3-bróm-furán, 1,61 gfrissen szublimált 4-hidroxi-piridin, 2,20 g rézpor, 4,80 g porított vízmentes kálium-karbonát és 25 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át, argon atmoszférában, 150 "C-on keverjük. A reakcióelegyet le53 hűtjük, szüikagélen keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml meleg 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol eleggyel extraháljuk. A kapott oldatot 30 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopra visszük fel, és az oszlopot ugyanezzel az oldószer-eleggyel eluáljuk. 1,17 g l-(3-furü)-4-piridont kapunk. 11. A kiindulási piridon-vegyületet a 10. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő bróm-tiofén-vegyületből. 12. A kiindulási piridon-vegyületet a 2. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő 4-metil-2-(metüszulfinü)-oxazolból. 13. Akiindulási piridon-vegyületet a 2. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő 2-bróm-tiazolból. 14 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 500 mg l-(4-nitro-fenü)-4-piridon 5 ml etanollal és 5 ml dimetü-formamiddal készített oldatához 150 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 30 percig hidrogén atmoszférában, 80 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, és szüikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a szilárd maradékot 1 ml ecetsavanhidrid, 3 ml piridin és 3 ml dimetü-formamid elegyéhez adjuk, és az elegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. 420 mg fehér, szüárd 1- (4-acetamido-fenü)-4-piridont kapunk. 15. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen áüítjukelő: l,0g l-(4-etoxi-karbonil-fenü)- 4-piridon és 33 vegyes%-os etanolos dimetü-aminoldat elegyébe keverés közben 50 mg fémnátriumból és 2,5 ml etanolból előállított nátrium-etoxidoldatot csepegtetünk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A kapott l-(4-dimetükarbamoü-fenü)-4-piridont tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban. 16. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen áüítjuk elő: 4-(Metü-tio)-anüinből a 2. példában leírt módon l-(4-metil-tio-fenü)-4-piridont készítünk. 1,80 mg így kapott piridon-vegyületet, 14 ml ecetsav és 100 térfogatrész (4,5 ml) vizes hidrogén-peroxid-oldat elegyét 2 órán át 70 'C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, és etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-meta-biszulfit oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 1,15 g 1- (4-metü-szulfonü-fenü)-4-piridont kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a reakcióban. 17. A kiindulási piridon-vegyületet a 2. megjegyzésben közöltek szerint áüítjuk elő 4-bróm-butironitrilből. 18. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen áüítjuk elő: 1,49 g 2-klór-penta-2,4-dién, 1,39 g 4-hidroxi-piridin, 4,14 g porított vízmentes kálium-karbonát és 10 ml dimetü-formamid elegyét 90 percig argon atmoszférában 80 'C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és a dimetü-formamidot lepároljuk. A maradékot 200 ml 9:1 térfogatarányú metüén-klorid/metanol eleggyel extraháljuk. Az extraktumot 30 g Kieselgel 60-on keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A barna, olajos maradékot Kieselgel 60-on kromatografáljuk; eluálószerként kezdetben metüén-kloridot, majd 19:1 térfgogatarányú metüén-klorid/metanol elegyet használunk. 1,36 g halvány, narancsvörös, 54 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
