202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

(d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).

6. 110 mg 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-lkarboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(4 -nitro-fenü)-4-piridino-amino-metü]cef-3-em-4- karbonsav 12 nil víz és 6 ml dimetü-formamid elegyével készített oldatát 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 1 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. A redukcióhoz felhasznált katalizátort celiten kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott szüárd anyagot 3 ml 3:1 térfogatarányú víz/metanol eleggyel mossuk, leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 45 mg 3-[l-(4-amino-fenü)-4-piridino]-amino-metil-7-[2-(2-amino-tiazo l-4-il)-2-(/Z/-l -karboxi-1 -metü-etoxiimino)-acet amido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR- spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80-8,50 (komplex, 8H).

7. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 5,10(d, lH),5,78(d, lH),6,70(s, 1H),7,00-7,30 (m, 2H), 7,70-8,10 (m, 2H), 8,20-8,60 (m, 4H).

8. A 6. megjegyzésben közöltek szerint járunk el, azonban 7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-[ 1 -(3-nit ro-fenü)-4-piridino]-amino-metü-cef-3-em-4-kar bonsavból indulunk ki. 3-[l-(3-Amino-fenü-4-piridino]-amino-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-( I7J-1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,44 (s, 6H), 3,45 (d, 1H),

3,65 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 5,15 (d, 1H),

5,84 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,90-7,45 (m, 6H), 8,35 (d, 1H), 8,54 (d, 1H).

9. 320 mg 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-lkarboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-[ 1 -(4 -terc-butoxi-karbonil-fenü)-4-piridinio]-aminometü-cef-3 -em-4-kar bonsav p-toluol-szulfonsavas sót keverés közben 4 ml trifluor-ecetsavban oldunk 15 perc elteltével az oldatot bepároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. 73 mg 7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/l-karboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-[l(4-karboxi-fenil)-4-piridino]-amino-metü-cef-3- em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavas sót kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,43 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,43 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,12 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 2H). 7,77 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,65 (d, 1H).

A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznál terc-butil-észtert az általános eljárással állítjuk elő, 1 -(4-terc-butoxi-karbonü-fenü)-4-klór-piridinium-p-toluol-szulfonátból kiindulva.

10. 1 ml anizol és 200 mg 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-aceta mido]-3-[l-(4-terc-butoxi-fenü)-4-piridino]-ami no-metü-cef-3-em-4-karbonsav elegyéhez keverés közben 5 ml jéghideg trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 10 ‘C-ra hagyjuk melegedni, majd 90 perc elteltével szárazra pároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-l-karboxi-47

1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[ 1 -(4-hidroxifenü)-4-piridinio]-amino-metü-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,50 (s, 6H), 3,28 (d, III), 3,60 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,74 (d, 1H). 6,75 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,9-7,5 (m, 3H),

8,30 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált terc-butüésztert az általános eljárással állítjuk elő l-(4-tercbutoxi-fenü)-4-klór-piridinium-p-toluol-szulfoná tból.

11. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,45 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H).

12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,80 (d, 1H).

13. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,34 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,57 (d. 1H), 5,07 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,05 (d, 1H).

14. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 6H), 3,34 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H),

8.98 (d, 2H), 9,14 (dd, 1H), 9,24 (dd, 1H).

15. NMR-spektrum vonalai ("A" oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,58 (d, 1H). 4,35 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,38 (d, 1H),

8.76 (dd, lH),8,86(dd, 1H).

16. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,44 (s, 6H), 3,30 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,9-8,6 (m, 2H), 8,86 (m, 2H), 9,37 (q, 1H).

17. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,29 (d. 1H), 3,54 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H),

7.76 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H).

18. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,44 (s, 6H), 3,44 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H). 7,85 (dd, 1H),

8,36 (dd, 1H). 8,41 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H).

19. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,43 (s, 6H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H).

20. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,46 (d, 111), 3,67 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H),

7.98 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,64 (dd, 1H).

21. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,55 (d, 1H). 4,35 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d. 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,60

48

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

25