202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542 b

33

34

16. táblázat folytatása (Io) általános képletű vegyületek

A példa száma

R2o

R4o

R5o

Hozam, %,

Megjegyzés

85.-C(CH3)2COOH-(CH2)2NH2

(42) képlet

7

13,14,15

86.-C(CH3)2COOH-CH2CH3

(43) képlet

4

16,17

87.-C(CH3)2COOH

H

(43) képlet

12

18

Megjegyzések a 16. táblázathoz:

1. A reakcióidő 3 óra. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (15-20):(85:80):1. NMR- spektrum vonalai ("B” oldószer): 3,55 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H),

7.05 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,6 (d, 1H),8,8 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).

2. A reakcióidő 2 óra. Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzésnél közölt. NMR-spektrum vonalai ("B" oldószer): 3,55 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,46 (s, 3H), 4,46(s,2H),5,15(d, lH),5,75(d, lH),7,0(s, 1H),7,0 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,8-8,05 (m, 2H), 9,3 (d, 1H),

9.5 (d, 1H).

3. A reakcióidő 2 óra. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (30:35):(70-65):l. NMR- spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,7 (s, 1H).

4. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (20-25):(80-75):l. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,55 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (d. 1H), 5,5 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).

5. A kiindulási anyagként felhasznált 5-amino- 2-(karbamoil-metil)-izokinolinium-klorid előállítása során 1 ekvivalens 5-amino-izokinolint dimetil-formamidban, éjszakán át 45 °C-on 1 ekvivalens 2-klór-acetamiddal alkilezünk. A csapadékot dimetil-formamiddal, majd diklór-metánnal mossuk, végül szárítjuk. Hozam: 76%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 5,45 (s, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H),

7,75 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).

6. Az eluálószer összetétele a 4. megjegyzésnél közölt. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,8 (s. 3H), 3,6 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,6-8,1, 8,4-8,6 és 9,6-9,9 (3m, 6H).

7. A kiindulási anyagként felhasznált 2-metil-5- (metil-amino)-izokinolinium-jodid előállítása során 5-(metil-amino)-izokinolint szobahőmérsékleten, 17 órán át, diklór-metánban nagy fölöslegben vett metü-jodiddal reagáltatunk, majd az oldószert lepároljuk. Hozam: 100%. NMR-spektrum vonalai CB” oldószer): 4,0 (s, 3H), 4,4 (s, 3H), 7,05 (d, 1H),

7,55 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,6 (s, 2H), 9,8 (s, 1H).

8. A reakcióidő 3 óra. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,45 (s, 2H). 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, 1H), 7,5-7,9 (m, 2H), 8,3-8,9 (m, 2H), 9,7-9,9 (m, 1H).

9. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (20-25-30):(80-75-70):1. NMR-spekt-15 rum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,6 (s, 2H),

4.5 (s, 5H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,7-7,1 (m, 5H), 7,5 (d, 1H), 7,8-8,1 (m, 2H), 9,3-9,6 (m, 2H).

10. Az eluálószer komponenseinek térfo-20 gataránya (20-30):(80:70):l. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 2,8 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 5,1 (d, 1H), 5,8 (d, 1H),

7.05 (s, 1H), 7,0-7,2, 7,6-8,2, 8,4-8,6 és 9,6-10,0 (4m,6H).

25 11, Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (25-30):(75-70):l. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 0,9 (t, 3H), 1,55 (s, 6H), 3,2 (q, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,0-7,2,7,6-8,2,8,4-30 8,6 és 9,6-10,0 (4m,6H).

12. A kiindulási anyagként felhasznált 5-(etilamino)-l-metil-izokinolinium-jodidot a 7. megjegyzésnél közöltek szerint állítjuk elő. NMR- spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,3 (t, 3H), 3,3 (q,

35 2H), 4,4 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (t, 1H),

8.6 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).

13. 5-(2-Boc-amino-etil-amino)-2-metil-izokinolinium-meto-szulfátból indulunk ki. A reakcióidő 2,5 óra. Az eluálószer komponenseinek térfo-40 gataránya (30-40):(70-60):l. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,3 (s,9H), l,55(s,6H),3,l-3,5 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,0-7,2,7,6-8,3,8,4-8.6 és 9,6-10,0 (4m,6H).

45 14. A védőcsoport lehasítása során az anyagot 10

percig szobahőmérsékleten 1:2 arányú diklór-metán/trifluor-ecetsav eleggyel kezeljük. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 2,9-3,5 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 5,05 (d,

50 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,0-7,2,7,6-8,2,8,4-8.6 és 9,6-10,0 (4m,6H).

15. A kiindulási anyagként felhasznált 5-(2-Bocamino-etil-amino)-2-metil-izokinolinium-meto-s zulfátot a következőképpen állítjuk elő: 1 ekviva-55 lens 5-hidroxi-izokinolint víz és 2 ekvivalens nátrium-hidrogén-szulfit jelenlétében, 2 órán át 160 'C- on 10 ekvivalens etilén-diaminnal reagáltatunk (Bucherer-reakció). A terméket szüikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként (97-90):(3-60 10) térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet

használunk. Hozam: 26%. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dő): 2,9 (t, 2H), 3,2 (dt, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,25 (d. 1H), 7,45 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).

65 Az így kapott terméket tetrahidro-furánban 1

18