202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Hü202541B

tett oldatát.

4. A terméket preparatív Cl8 reverz fázisú kromatográfiás oszlopon kétszer átbocsátva tisztítjuk; eluálószerként az első műveletben 0,2% trifluorecetsavat tartalmazó metanol/víz elegyet, a máso- 5 dik műveletben 0,4% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitriWíz elegyet használunk.

5. Reagensként karbonsav-anhidridet használunk fel, amit magában a reakcióelegyben alakítunk

ki úgy, hogy a dikarbonsavat ecetsav-anhidriddel 10

reagáltatjuk. Az ecetsav-anhidridet toluol jelenlétében végzett azeotrop desztillációval távolítjuk el.

1 mólekvivalens trietil-amint használunk.

6. ApH= 3,5 értékre savanyított reakcióelegyből

csapadék válik ki. A csapadékot 10 ml acetonitr il és 15 50 ml 0,2 mólos nátrium-acetát oldat elegyében oldjuk, és az oldatot Diaion HP 20 SS gyantával töltött kromatográfiás oszlopra visszük fel. A terméket grádiens-elucióval különítjük el, eluálószerként víz/acetonitril elegyeket használunk. 20

13

7. További tisztítás céljából a terméke tDiaion HP 20 SS gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. A terméket grádiens-elucióval különítjük el, eluálószerként víz/acetonitril elegyeket használunk.

8. 0,5 mmól kiindulási cefem-vegyület trifluoracetát sóját 20 ml tetrahidrofuránban 1 mmól bisz(trimetü-szüil)-acetamiddal reagáltatjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 0 °C-on 1 mólekvivalens savkloridot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet etü-acetáttal hígítjuk, savval, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott halványsárga szüárd anyagról a korábban ismertetett módon hasítjuk le a védőcsoportot, majd a terméket az általános módszer szerint tisztítjuk.

Az 1-84. példa szerint kapott termékek NMR- spektrumának adatait a II. táblázatban köhöljük. A spektrumokat 90 MHz frekvencián, DMSO- dó/CDsCOOD/TFAd oldószer-elegyben vettük fel.

14

II. táblázat

A példa sorszáma

Kémiai eltolódások, ppm

1.

1,25 (t,3H), 3,5 (m,2H), 4,0-4,6 (m,4H), 5,15 (d,lH), 5,75 (d,lH), 6,8 (d,lH), 7,0 (s,lH), 7,15 (d,lH), 7,3 (s,lH)

2.

1,3 (t,3H), 3,55 (m,2H), 4,0-4,8 (m,4H), 5,15 (d,lH), 5,75 (d,lH), 7,0 (s,lH), 6,5- -7,4 (m,3H)

3.

1,3 (t,3H), 3,6 (m,2H), 4,0-4,6 (m,4H), 5,15 (d,lH), 5,75 (d,lH), 6,85 (s,lH), 6,95 (s,lH), 7,.0 (s,lH)

4.

1,25 (t,2H), 3,5 (m,2H), 4,0-4,6 (in,4H), 5,10 (d,lH), 5,70 (d,lH), 6,95 (s,lH), 7,3 (d,lH), 7,45(d,lH)

5.

3,6 (m,2H), 4,2-4,7 (m,5H), 5,0 (m,lH9,5,15 (d,lH), 5,75 (d,lH), 6,8 (d,lH), 7,05 (s,lH), 7,2 (d,lH), 7,3 (s,lH)

6.

3,6 (m,2H), 4,3 (q,lH), 4,75 (q,2H), 5,15 (d,lH), 5,75 (d,lH), 6,8 (d,lH), 7,1 (s,lH), 7,2 (m,lH), 7,3 (s,lH)

7.

3,5 (m,2H), 4,3 (q,2H), 4,75 (q,2H), 5,15 (d,lH), 5,75 (d,lH), 7,1 (s,lH), 7,3 (d,lH),7,5(d,lH)

8.

1,53 (s,6H), 3,52 (m,2H), 4,1 (d,lH), 4,4 (d,lH), 5,14 (d,lH), 5,8 d,lH),6,76 (d,lH), 7,07 (s,lH), 7,2-7,4 (m,2H)

9.

1,5 (s,6H), 3,55 (m,2H), 4,35 (m,2H), 5,15 (d,lH), 5,8 (d,lH), 7,05 (s,lH), 6,5- -7,4 (m,3H)

10.

1,55 (s,6H), 3,6 (m,2H), 4,25 (m,2H), 5,15 (d,lH), 5,8 (d,lH), 6,85 (s,lH), 6,95 (s,lH), 7,05(s,lH)

11.

1,50 (m,6H), 3,5 (m,2H), 4,3 (m,2H), 5,15 (d,lH), 5,8 (d,lH), 7,0 (s,lH), 7,3 (d,lH),7,5(d,lH)

12.

3,5 (m,2H), 4,25 (m,2H), 4,7 (2H,s), 5,1 (d,2H), 5,75 (d,2H), 6,76 (d,lH), 7,1 (s,lH),7,2 (d,lH),7,3 (s,lH)

13.

1,0 (t,3H), 1,25 (t,3H), 3,1-3,6 (m,4H), 4,2 (q,2H), 4,45 (s,2H), 5,2 (d,lH), 5,75 (d,lH), 6,8 (d,lH), 7,0 (d,lH), (s,lH)

8