202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202541 B A D) pontban közöltek szerint előállított 3- bróm-4,5-dihidroxi-benzol-szulfonsavat az F) pontban ismertetett körülmények között egymás után izobutiril-kloriddal, majd foszfor-pentakloriddal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR spektrum vonalai (CDCb): 1,28 (s,3H), 1,34 (s,3H), 1,36 (s,3H), 1,41 <s,3H), 2,60-3,10 (m,2H), 7,88 (d,lH), 8,14 (d,lH)ppm. I) l,4-Dibróm-2,3-diacetoxi-6-naftalin-szul - fonil-klorid 5,24 g 2,3-dihidroxi-6-naftalin-szulfonsav-nátriumsó 100 ml ecetsawal készített szuszpenziójába 30 perc alatt 2,3 ml bróm 50 ml ecetsawal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután betöményítjük, és a terméket éterrel kicsapjuk. 8,7 g l,4-dibróm-2,3- dihidroxi-6-naftalin-szulfonsavat kapunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dö/TFA-d): 7,72 (széles d,LH), 7,99 (d,lH), 8,37 (széles s,lH) Ppm. A terméket ismert módon acetilezzük, majd az F) pontban leírtak szerint foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR spektrum vonalai (CDCI3): 2,44 (s,6H), 8,16(dd,LH), 8,56 (d,lH), 9,02 (d,lH) ppm. J) l,4-DikI6r-2,3-diacetoxi-6-naftalin-szul - fonil-klorid 2,0 g 2,3-dihidroxi-6-naftalin-szulfonsav-nátriumsó 20 ml vízzel készített oldatán a kiindulási anyag teljes mértékű elreagálásáig klórgázt bocsátunk át. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot Diaion HP20SS gyantán kromatografáljuk. Eluálószerként 1 térfogat% ecetsavat tartalmazó vizes metanolt használunk. l,4-Diklór-2,3-dihidroxi-6-naftalin-szulfonsavat kapunk. Ezt a vegyületet ismert módon acetilezzük, majd F) pontban leírtak szerint foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk. A cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyagként kapjuk. NMR spektrum vonalai (CDCI3): 2,44 (s,6H), 8,15 (dd,LH), 8,55 (d,lH), 9,00 (d,lH) ppm. IV. Piranon-karbonil-kloridok (a 100-104. példában felhasznál treagensek) előállítása K) 20 mmól 2-karboxi-5-hidroxi-piran-4-on (Chem. Abs. 42,567/1848/, J. Gen. Chem. 16,2025 /1946/), 10 ml ecetsav-anhidrid és 0,5 ml tömény kénsav elegyét visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. Az elegyet 0 'C-ra hűtjük; ekkor az 5-acetoxi-vegyület kikristályosodik. A terméket etanolból átkristályosítjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,27 (s,3H), 7,05 (s,lH), 8,10 (s,lH)ppm. 5 mmól így kapott terméket 5 ml diklór-metán és 15 |xl dimetü-formamid elegyében 10 mmól oxalükloriddal reagáltatunk. 30 perc elteltével az oldószert lepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és a toluolt az oxalü-klorid eltávolítása céljából lepároljuk. Ezt a műveletet többször megismételjük. Az utolsó bepárlás után kristályos anyagként 5-acetoxi-piran-4-on-2-karbonil-kloridot kapunk, amit közvetlenül felhasználhatunk a további reakcióban. L) A 2-karboxi-5,6-dihidroxi-piran-4-ont (Chem. Abs. 42,567/1948/, J. Gén. Chem. 16,2025 /1946/) a K) pontban leírtak szerint alakíthatjuk át a 47 megfelelő di-acetoxi-savldoriddá. Más megoldás szerint a 2-karboxi-5,6-dihidroxi-piran-4-ont közvetlenül reagáltatjuk oxalü-kloriddal; ekkor a megfelelő dihidroxi-savkloridot kapjuk. V. Piridinon-(alkil)-karbonsavak (a 105-115. példában felhasznált reagensek) előállítása Miként már közöltük, ezeket a karbonsavakat reakcióképes észtereikké alakítva használjuk fel; a reakcióképes észtereket közvetlenül a továbbreagáltatás elegyében állítjuk elő. M) az l-(karboxi-etil)-3-(benzil-oxi)-4-hidroxi- 2-metü-piridinium-kloridot a 138 421. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állítjuk elő. N) A 4,5-diacetoxi-piridin-2-karbonsavat 4,5- dihidroxi-piridin-2-karbonsav acetilezésével állítjuk elő. O) Az 5-(benzil-oxi)-3-bróm-4-hidroxi-piridin- 2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 2,5 mmól 5-(benzü-oxi)-4-hidroxi-2-karbonsav-nátriumsót (a megfelelő dihidroxi-vegyületbenzilelzésével kapott termék) 20 ml 50%-os vizes metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk. A reakcióelegybe brómot csepegtetünk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Kristályos szilárd anyag válik ki. A kristálykiválást az elegy hűtésével tesszük teljessé. A terméket kiszűrjük, hideg vizes metanollal mossuk és szárítjuk. P) A 3,4,5-trihidroxi-piridin-2-karbonsavat a Chem. Abs. 42,567 (1948) (J. Gén. Chem. 16,2025 /1946/) közleményben leírt eljárással állítjuk elő. VI. Dopamn-származékok (all 6-118. példában felhasznált reagensek) előállítása Miként már közöltük, ezeket a karbonsavakat közvetlenül a továbbreagáltatás reakcióelegyében alakítjuk át reakcióképes észtereikké, és ilyen formában használjuk fel. Q) 10 mmól L-dopa 75 ml 50%-os vizes dioxánnal készített szuszpenziójához 10 mmól nátriumhidrogén-karbonátot és 11 mmól di-terc-butil-dikarbonátot adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. Az elegyhez a reakció teljessé tétele céljából további 5 mmól di-terc-butil-dikarbonátot adunk. A dioxánt lepároljuk, a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd etü-acetát jelenlétében pH= 2-3 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett L-dopát 75%-os hozammal kapjuk. NMR spektrum vonalai (CDCI3): 1,4 (s,9H), 2,8- 3 (d,2H), 4,2-4,5 (m,lH), 6,4-6,6 (q,lH), 6,65-6,8 (m,2H)ppm. R) Az N-acetil-L-dopát a Helv. Chim. Acta 53 (7), 1708 (1970) közleményben leírtak szerint állítjuk elő. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-vegyületek, izomerjeik, tautomerjeik és bázissal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítására — a képletben Z tienücsoportot vagy (a) általános képletű cso-48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
