202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202541 B

27

28

V. táblázat

(la) általános képletű vegyületek

A példa

R8

R4

Q

Hozam

Megjegyzés

sorszáma

%

100.

101.*(-CMe2COOH

H

3-acetoxi-piran-4-on-6-ü-25

CH2CH3

H

3-acetoxi-piran-4-on-6-ü-41

1,2,3

102.-CMe2COOH

H

2,3-dihidroxi-piran-4-on-6-ü-39

3,4

103.-CMe2COOH

H

2-hidroxi-3-acetoxi-pira-4-on-6-ü-12

3,5

104.-CH2CH3

H

3-hidroxi-piran-4-on-6-il-76

6

*A terméket trietilammónium-sóként kapjuk.

Megjegyzések az V. táblázathoz:

Me- metilcsoport

1. A reakciót dimetil-formamidban, 1,25 mmól trietil-amin jelenlétében végezzük. A kezdetben oldhatatlan kiindulási anyag a reakció során felöl- 20 dódik. A terméket trietü-amin-só formájában különítjük el.

2. Csak egy közepes nyomású kromatografálást végzünk.

3. Fagyasztva szárítás után nem dörzsöljük el 25 acetonnal.

4. A reakcióban 2,25 mmól trietü-amint és 0,75 mmól dihidroxi-acil-kloridot használunk.

5. A reagenseket kétszeres mennyiségben

(1 mmólos léptékben) végezzük. Diacetoxi-acü-kloridból indulunk ki; a közeg pH-ján az egyik védőcsoport lehasad.

6.0,21 mmól, a 101. példa szerint kapott termék 3 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben pH 8,4 érték eléréséig 0,5 mólos vizes ammónium-hidroxid oldatot adunk. Az oldatot 2 órán át ezen a pH-értéken tartjuk, majd híg vizes sósavoldattal pH- 2 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

A 100-104. példa szerint kapott vegyületek 200 MHz frekvencián, DMSO-dó/CDjCOOD oldószer-elegyben felvett NMR spektrumait a VI. táblázatban közöljük.

VI. táblázat

A példa sorszáma

Kémiai eltolódások, ppm

100.

1,43 (d,6H), 2,24 (s,3H), 3,48 (q,2H), 4,28 (q,2H), 5,07 (d,lH), 5,78 (d,lH), 6,74 (s,lH), 6,97 s,lH), 8,48 (s,lH)

101.

1,17 (m,12H), 2,21 (s,3H), 3,06 (q,6H), 3,48 (q,2H), 4,07 (q,2H), 4,29 (q,2H), 5,06 (d,lH), 5,75 (d,lH), 6,71 (s,lH), 6,96 (s,lH), 8,40 (s,lH)

102.

(s,1H),6,88(s,1H)

1,43 (d,6H), 3,50 (q,2H), 4,25 (q,2H), 5,09 (d,lH), 5,82 (d,lH), 6,74

103.

1,44 (2s,6H), 2,21 (s,3H), 3,49 (q,2H), 4,25 (q,2H), 5,10 (d,lH), 5,82 (d,lH), 6,74 (s,lH), 6,87 (s,lH)

104.

1,22 (t,3H), 3,50 (q,2H), 4,12 (q,2H), 4,29 (q,2H), 5,08 (d,lH), 5,76 (d, 1H), 6,80 (s,lH), 6,89 (s,lH), 8,06 (s,lH)

105-115. példa

A következő általános eljárással állítjuk elő a VII. táblázatban felsorolt (la) általános képletű ve- 55 gyületeket, amelyek fizikai állandóit a VIII. táblázatban közöljük;

Az eljárás során a megfelelő 3-(amino-metil)cef-3-em-4-karbonsavakat reakcióképes karbonsav-észterekkel kapcsoljuk, és így 3-(szubsztituált 60

amino-metü)-cef-3-em-4-karbonsavakat állítunk

elő.

A reakcióképes karbonsav-észter oldatát a következőképpen állítjuk elő: 1 mólekvivalens karbonsavat dimetil-szulfoxidban vagy diklór-metánban 65

oldunk, és az oldathoz 1 mólekvivalens hidroxiszukcinimidet adunk. Az így kapott oldathoz 0 ’C- on 1 mólekvivalens diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a kapott elegyet legföljebb 3 órán át keverjük. A kivált szüárd diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, majd a szűrletet — ami a reakcióképes karbonsav-észter oldata—közvetlenül felhasználjuk a reakcióban, vagy felhasználás előtt bepároljuk.

1 mólekvivalens megfelelő 7-szubsztituált-3- (amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsav oldatához 1- 3 mólekvivalens trietil-amint, majd 1 mólekvivalens reakcióképes karbonsav-észtert tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet legföljebb 20 órán át

15