202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202541 B

III. táblázat

(Ib) általános képletű vegyületek

23 24

A példa R8 sorszáma

R4

Q

Hozam

%

Megjegyzés

85.-CMe2COOH

H

6,7-dihidroxi-naft-2-ü-35

86.-C2H5

H

6,7-dihidroxi-naft-2-ü-47

87.-CMe2COOH

H

3,4-dihidroxi-fenü-45

88.-C2H5

H

3,4-dihidroxi-fenü-53

89.

1 -karboxi-ciklobutü-C2H5

3,4-dihidroxi-fenil-15

1

90.-CMe2COOH

H

3,4-dihidroxi-5-izopropü-fenil-25

2

91.-CMe2COOH

H

3,4-dihidroxi-5-bróm-fenil-30

3

92.-CMe2COOH

H

3,4-dihidroxi-naft-l -il-17

3,4

93.-CMe2COOH

H

3,4-dihidroxi-5-karboxi-fenil(mono-butilezett)

21

4,5

94.-CMe2COOH

H

3,4-dihidroxi-5-karboxi-fenil-27

4,6

95.-CMe2COOH

H

3,4-dihidroxi-5-acetoxi-fenil-37

3,4,7

96.

1 -karboxi-ciklopentil

H

3,4-dihidroxi-5-bróm-fenil-55

3,8

97.-CMe2COOH

H

5,8-dibróm-6,7-diacetoxi-naft-2-U-19

9

98.-CMe2COOH

H

5,8-diklór-6,7-diacetoxi-naft-2-ü-38

4,10

99.-CMe2COOH

H

5,8-diklór-6,7-dihidroxi-naft-2-il-18

11

Megjegyzések a III. táblázathoz:

Me= metilcsoport

1. A terméket oktadecil-szilán oszlopon nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként 1 térfo- 30

gat% ecetsavat tartalmazó metanol/víz elegyeket használunk. A kapott terméket fagyasztva szárítjuk.

2. A terméket Diaion HP20SS gyantával töltött

oszlopon kromatografáljuk, majd oktadecil-szilán 35

oszlopon nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tovább tisztítjuk. Mindkét esetben eluálószerként 1 térfogat% ecetsavat tartalmazó metanol/víz elegyeket használunk.

3. A védőcsoportot 10%-os vizes ammónia-ol- 40

dattal hasítjuk le.

4. Oldószerként vizes aceton helyett dimetil-formamidot használunk.

5. Kiindulási anyagként 3,4-di-(izobutiril-oxi)-5-karboxi-benzol-szulfonil-kloridot használunk. 45

Amikor a terméket vizes metanolban 10%-os vizes ammónia-oldattal kezeljük, csak az egyik izobutirát-csoport hasad le. A reakcióban 0,41 mmól cefem-vegyületet és 1,8 mmól trietil-amint használunk. 50

6. A reakcióban 0,6 mmól cefem-vegyületet és 5 mólekvivalens trietil-amint használunk, és a reakciót 70 °C-on végezzük. Kiindulási anyagként 3,4-di(izobutiril-oxi)-5-karboxi-benzol-szulfonil-klorid ot használunk. 20%-os vizes ammónia-oldattal végzett kezelés hatására mindkét izobutirát-csopor t lehasad.

7. Areakcióban 0,95 mmól cefem-vegyületet és 4 mólekvivalens trietil-amint használunk, és a reakciót -50 ‘C-on végezzük. A kiindulási anyagot di-izobutirát formájában védve használjuk fel.

8. Areakcióban 0,54 mmól cefem-vegyületet és 3 mólekvivalens trietil-amint használunk. A kiindulási anyagot di-izobutirát formájában védve használjuk fel.

9. A reakcióban 0,6 mmól cefem-vegyületet és

2,5 mólekvivalens trietü-amint használunk.

10. Arekacióban 1,24 mmól cefem-vegyületet és 4 mólekvivalens trietil-amint használunk, és a reakciót -50 ‘C-on végezzük.

11. A 98. példa szerint kapott terméket 8,0 és 8,3 közötti pH-értéken 5%-os vizes ammónia-oldattal hidrolizáljuk, majd Diaion HP20SS gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként sósavat tartalmazó vizes metanolt (pH 3,7) használunk.

A 85-99. példa szerint kapott termékek 90 MHz frekvencián, DMSO-dó/CD3COOD/TFAd oldószer-elegyben felvett NMR spektrumainak adatait a IV. táblázatban közöljük.

IV. táblázat

A példa sorszáma

Kémiai eltolódások, ppm

85.

1,53 (s,6H), 3,28 (m,2H), 3,4-4,2 (m,2H), 4,51 (d,lH), 5,60 (d,lH), 7,03 (s,lH), 7,19 (s,lH), 7,26 (s,lH), 7,46 (d,lH), 7,68 (d,lH) 8,02 (széles s,lH)

13