202539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
HU 202539B 164 mg halványsárga, szilárd 7-amino-3-(N-/etilamino/-metil)-cef-3 -em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, D2O/DCI): 1.46 (t, 3H), 3,32 (q, 2H), 3,8,4,0 (dd, 2H), 3,93,4,28 (dd, 2H), 5,38 (d, 1H), 5,48 (d, 1H) ppm. 21. példa 12 g 7-amino-3-(ciano-tio-metil)-cef-3-em-4- karbonsav 120 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 15,1 g (16,94 ml) 1,3,5-trietü-hexahidro-1.3.5- triazint, majd 11,4 g (15,40 ml) di-izopropüetil-amint adunk. 10 perc elteltével átlátszó oldatot kapunk. További 20 perc múlva a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot acetonitrillel és dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrjük, dietü-éterrel mossuk és szárítjuk. 13,33 g (78%) 7-amino-3-(l,3,5-trietilhexahidro-1,3,5-triazinium-metil)-cef-3-em-4-ka rbonsavat kapunk. 700 mg így kapott terméket minimális mennyiségű 1:1 térfogatarányú jégecet: víz elegyben oldunk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig acetonitrilt adunk. A szilárd anyagot leszűrjük, acetonitrillel és dietü-éterrel mossuk és szárítjuk. 440 mg (94%) 7-amino-3-(N-/etil-amino/-metil)cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DC1 + D2O): 1,42 (t, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 5.47 (d, 1H) ppm. 22. példa 1 g 7-amino-3-(ciano-tio-metil)-cef-3-em-4- karbonsav 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 0,7 g (0,785 ml) 1.3.5- trietil-hexahidro-l,3,5-triazint, majd gyors ütemben ezután 1,7 g (1,9 ml) di-izopropil-etilamint adunk. 10 perc elteltével átlátszó oldatot kapunk. 1 órás keverés után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot acetonitrillel eldörzsöljök. A kapott szilárd anyagot acetontrillel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott 0,88 g szilárd anyagot 20 ml 5% vizet tartalmazó acetonitrüben oldjuk, az oldathoz 4 ml jégecetet adunk, és az oldatot 25 mm x 300 mm méretű, szüikagéllel töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot növekvő mennyiségű (5-50%) vizet tartalmazó acetonitrillel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 380 mg (40%) 7-amino-3-(N/etil-amino/-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DC1 + D2O): 1.48 (t, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 5.48 (d,lH) ppm. 23. példa (a) lépés: 10 g 7-(2-/2-tritil-amino-tiazol-4-il/-2-/(Z)-lterc-butoxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino/-aceta mido)-3-(ciano-tio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav 100 ml acetonitrillel készített oldatába szobahőmérsékleten, gyors ütemben 4,2 g (4,6 ml) 1,3,5-tri-13 etil-hexahidro-l,3,5-triazin és 3,1 g (4,1 ml) di-izopropü-amin elegyét csepegtetjük. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 500 ml toluol és 50 ml jégecet elegyébe öntjük, és vizes nátrium-klorid oldattal többször mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, celiten keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A habszerű maradékot éterrel eldörzsöljük. 9,08 g (92%) szemcsés, szüárd 3-(etil-amino-metil)-7-(2-/2-tritü-amino-tiazol-4-ü/)-2-/(Z)-l-terc-butoxi-karbo nü-l-metil-etoxi-imino/-acetamido)-cef-3-em-4- karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-d6 + CD3COOD): 1,17 (t, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,96 (q, 2H), 3,54 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H) ppm. (b) lépés: 9,0 g, az (a) lépés szerint kapott terméket 40 ml hangyasavban oldunk, és az oldatba 3 ml tömény vizes sósavoldatot csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 150 ml butan-2- onba öntjük, és a terméket 50 ml terc-butü-metiléterrel kicsapjuk. A kivált terméket leszűrjük, butánkon és terc-butü-metil-éter elegyével mossuk, és szárítjuk. 5,73 g (99%) 3-(etü-amino-metü)-7- (/2-amino-tiazol-4-il/-2-(Z)-1-karboxi-1-metü-et oxi-imino/-acetamido)-cef-3-em-4-kar bonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dó + CD3COOD): 1,2 (t, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,89 (d,lH), 6,94 (s,lH) ppm. 24. példa (a) lépés: 18,6 g 7-amino-3-(ciano-tio-metü)-cef-3-em-4- karbonsav 250 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés közben, argon atmoszférában 27 ml bisz(trimetü-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a kapott sárga oldatot 15 perc alatt, keverés közben, argon atmoszférában 31,2 g 2-(/Z/-l-terc-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-2-(2-tritü-amino-tiazol- 4-il)-acetil-klorid-hidroklorid és 11,6 ml lutidin 500 ml vízmentes metilén-ldoriddal készített, 0 °C- os oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 90 percig keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 50 ml metanolt adunk, és további 30 percig keverjük. Akapott zavaros oldatot kétszer 250 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A cserszínű, habszerű maradékot éterrel eldörzsöljük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 39,8 g 7-[2-(/Z/-l-terc-butoxikarbonil-l-metiI-etoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-t iazol-4-il)-acetamido]-3-(ciano-tio-metil)-cef-3- cm-4-karbonsava t kapunk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dó + CD3COOD): 1,30 (s, 9H), 1,40 (s, 6H), 3,46 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,25 (m, 15H) ppm. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
