202539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
HU 202539B leteket a megfelelő kvatemer heterociklusos vegyületekkel reagálta tjük (a reakciót például a 164 944 sz. európai közzétételi iratban közöltek szerint végezzük). Ha az (I) általános képletű vegyületek Q csoportja eltér a végső cefem-antibiotikum kívánt Q csoportjától, ezt a csoportot a reakció bármely lépésében, a 3-as helyzetű heterociklusos csoport bevitele előtt vagy után kialakíthatjuk a molekulán. Ha Q a fentiekben definiált amino-védőcsoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, ezt a szintézis bármely lépésében aminocsoporttá alakíthatjuk. A végső cefem-antibiotikum kívánt Q csoportját, illetve az azzá alakítható csoportokat ismert módszerekkel vihetjük be a molekulába, például úgy, hogy a Q helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (TV) általános képletű acilezőszerekkel vagy azok reakcióképes származékaival, így a megfelelő savkloridokkal vagy tio-észterekkel (célszerűen benzo-tiazol-2-ü-tio-észterrel; lásd a 37 380 sz. európai közzétételi hatot) reagáltatjuk - a képletben R1 és R2 jelentése a 37380 sz. európai közzétételi irat szerinti. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR spektrumokban a kémiai eltolódások (8) értékeit tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adtuk meg. 1. példa (A) módszer: 2,34 g jód 3 ml metilén-kloriddal készített oldatába száraz készülékben, argon atmoszférában, keverés közben, szobahőmérsékleten 1,35 g hexametil-diszüánt csepegtetünk. Ezután az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forral juk, ma jd 20 “C- ra hű tjük. A kapott oldatot 1 g 7-amino-3-(acetoximetil)-cef-3-em-4-karbonsav és 2,44 g N-benzilidén-etü-amin 6 ml metilén-kloriddal készített, -5 “C-os szuszpenziójához adjuk 15 perc alatt. Eközben ügyelnünk kell arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék +5 °C-nál magasabb értékre. A reagens beadagolása után az elegyet 2 óra alatt 18 “C-ra hagyjuk melegedni, majd ismét -5 °C-ra hűtjük, és 1,5 g N-benzilidén-etil-amint, majd 1,07 g epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át 0-5 “C- on, ezután 1,5 órán át 5-10 “C-on keverjük, azután 8 ml vizet adunk hozzá, és 10 percig erélyesen keverjük. A felső vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 8 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázishoz 0,47 g p-toluol-szulfonsavat és 40 ml izopropanolt adunk, és tömény vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk.AzelegyetO °C-rahűtjük, 15percig keverjük, majd 1 óra alatt további 50 ml izopropanolt adunk hozzá. A kivált terméket leszűrjük, kétszer 10 ml acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 646 mg 7-amino-3-(N-(etil-amino)-metil)-cef-3-em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavat sót kapunk. NMR-spektrum vonalai (270 MHz, DMSO- dó/TFA): 9,0 (1H, széles s), 8,54 (1H, széles s), 7,56 (2H, d, J-8 Hz), 7,18 (2H, d, J-8 Hz). 5,33 (1H, d, J-5 Hz), 5,27 (1H, d, J-5 Hz), 3,99 (2H, m), 3,82 (2H, s), 3,01 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,25 (3H, t) ppm. 5 (B) módszer: 20,08 g jód 30 ml diklór-metánnal készített oldatába száraz készülékben, argon atmoszférában, keverés és forralás közben, 15 perc alatt 11,57 g hexametü-diszilánt csepegtetünk. Az elegyet további 2 órán át forraljuk, majd éjszakán át 20 ‘C-on állni hagyjuk. Ezt az oldatot 30 perc alatt 10 g 7-amino- 3-(acetoxi-metü)-cef-3-em-4-karbonsav és 24,5 g N-benzilidén-etil-amin 60 ml diklór-metánnal készített, -5 °C-os szuszpenziójához adjuk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék +5 'C-nál magasabb értékre. A reagens beadagolása után az elegyet 1,5 óra alatt 20 °C-ra hagyjuk melegedni, majd újból -5 °C-ra hűtjük, és 14,7gN-bcnzilidén-etil-amint és 2,85 g benzaldehidet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük, ezután 5 “C-on 10,7 g epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át 4 “C-on keverjük, majd 1 óra alatt 20 “C-ra hűtjük. Azelegyhez 25 ml 4 “C-ra előhűtött 2 N vizes sósavoldatot adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelekdjék 10 °C-nál magasabb értékre. Az elegyet 5 “C-on 10 percig erélyesen keverjük, azután a felső vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 80 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes fázishoz 10-15 “C-on, 1,8-as pH-érték eléréséig p-toluol-szulfonsavat (körülbelül 11 g) adunk, majd 30 perc alatt 125 ml izopropanolt adunk az elegyhez. Az elegyhez 3-as pH-érték eléréséig trietil-amint adunk, majd az elegyhez 0 “C-on, 30 perc alatt újabb 125 ml izopropanolt adunk. A reakcióelegyet további 1 órán át 0 “C-on keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, kétszer 50 ml acetonnal mossuk, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. 6,7 g 7-amino-3- (N-/etil-aminó/-metil)-cef-3-em-4-karbonsavp-toluol-szulfonsavas sót kapunk. A termék NMR spektruma megegyzik az (A) módszer szerint előállított anyagéval. 1,05 tömegrész hexamatil-diszilánból és 1,82 tömegrész jódból kloroformos közegben, az 1. példa (B) módszerénél közöltek szerint trimetü-szilü-jodid oldatot állítunk elő. Ezt az oldatot -5 “C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 1 tömegrész 7-amino-3- (acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav és 1,47 tömegrész N-benzilidén-etü-amin kloroformos szuszpenziójához adjuk. Az elegyet felmelegedni hagyjuk, majd ismét -5 °C-ra hűtjük, és 2,44 tömegrész N-benzilidén-etil-amint és 0,29 tömegrész benzaldehidet adunk hozzá. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez 1,07 tömegrész epiklórhidrint adunk. Az elegyet az 1. példa (B) módszerénél leírtak szerint dolgozzuk fel. 0,87 tömegrész 7-amino- 3 -(N-/etil-amino/-metil)-cef-3 -em-4-karbonsav ptuoluolszulfonsavas sót kapunk. 2. példa (A) módszer: 105 mg (0,183 mmól) 7-amino-3-(dimetü-szulfonio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-di(trifluormetil-szulfonát) 1 ml dimctil-formaldehiddel készített oldatához keverés közben 0,106 ml (0,55 mmól) l,3,5-trietil-hexahidro-l,3,5-triazint adunk. 15 perces keverés után az elegyet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton elemezzük. Az elemzés szerint az elegy fő termékként 7-amino-3-(N-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
