202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 202 538 B 14 25. referenciapélda 2-(2-Amino-J ,3-tiazol-4-il)-2-{[3-(2-hidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino}-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása [(7) képletű vegyület] 3,15 g (10 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(karbazoil-metoxi-imino)-ecetsavat, 1,66 g (12 mmól) szalicilsavat és 1,62 g (12 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 20 ml dimetil-formamidban oldunk. A jéghideg oldathoz 2,48 g (12 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet a hűtőfürdő eltávolítása után 1 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 15 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd intenzív keverés közben 500 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyületet trifluor-ecetsavas sója formájában kapjuk. 30 ml jéghideg metanolhoz 2,25 g (14,7 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, a fent kapott trifluor-ecetsavas só hozzáadása után az elegyet 10 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 1,4 1 dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 4,02 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 96,7%. ‘H-NMR-spektrum (ds-DMSO) S: 4,78 (s, 2H), 6,95-8,02 (m, 5H). 26. referenciapélda 6-[2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-penicillánsav-di(hidrogén-klorid) előállítása [(8) képletű vegyület] 10 ml jéghideg dimetil-formamidhoz 1,23 g (8 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk keverés közben, és az elegyet 40 °C-on 30 percen át keverjük. Az elegyet -3 *C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,262 g (4 mmól) 2-(2-formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-metoxi-imino-ecctsavat, és az elegyet -20 és -30°C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. 0,952 g (4,4 mmól) 6-amino-penicillánsavat (6- -APA), 20 ml metilén-kloridot és 1,79 g (8,8 mmól) N,0-bisz(trímetil-szilil)-acetamidot tartalmazó elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverünk, majd -40 "C-ra hűtünk. Az így kapott elegyhez 5 perc alatt hűtés közben hozzáadj uk a fentebb kapott elegyet, és -40 °C-on 3 órán át keveijük. A kapott elegyet 100 ml jéghideg vízbe csepegtetjük, és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat egyidejű beadagolásával a pH-t 7-re állítjuk. A metilén-kloridot fázis elválasztása után a metilén-kloriddal mosott vizes fázis pH-ját 2 n hidrogén-klorid-oldattal 5-re állítjuk, és a vizes fázisban oldott metilén-kloridot kidesztilláljuk. A visszamaradt vizes fázis pH-ját 2 n hidrogén-klorid-oldattal 2-re állítjuk és sóval telítjük. A vizes fázist ezután 100 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml vizet adunk és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, amellyel pH 7 értéken oldjuk, majd az oldatot 100 ml HP-20-szal töltött oszlopra visszük, vízzel mossuk és 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt ledesztilláljuk, majd a maradék vizes oldatot liofilizáljuk, por alakú terméket kapunk. 5 ml jéghideg metanolhoz 0,28 g (1,83 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, majd hozzáadjuk a fent kapott port, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-étenel mossuk és szárítjuk. 0,57 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, a hozam 26,9%. Olvadáspontja 178-185 “C (bomlás közben). 1H -N MR-spektrum (d^-DMSO) 8: 1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,72 (széles s, 2H), 5,30-5,72 (m, 2H), 7,28 (s, 1H). 27. referenciapélda 2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-ecetsav-etil-észter előállítása [(9) képletű vegyület] 6,44 g (0,1014 mól) NJSÍ’-karbonil-diimidazol 70 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját jeges hűtés mellett keverjük, és a 0 “C-ra hűtött elegyhez 13,40 g (0,1014 mól) terc-butil-kaibazátot adunk, több kisebb részletben, miközben a hőmérsékletet 20 “C-on tartjuk. A beadagolás befejezése után az elegyet jeges hűtés alkalmazása mellett 2 órán át tovább keveijük, majd 15,5 g (67,6 mmól) 2-amino-2-(2-formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etil-észter 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt, és a keverést jeges hűtés mellett 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 15 órán át folytatjuk. A kapott elegyet 800 ml vízbe öntjük, 2 n hidrogén-klorid-oldattal pH-ját 4-re állítjuk és 5 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kapott extraktumokat 3 x 300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott amorf maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 19,4 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga kristályok formájában, a hozam 74%. Olvadáspontja 85 “C (bomlás közben). 'H-NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40 (9H, s), 4,19 (2H, q, J = 8 Hz), 5,60 (1H, d, J = 8 Hz) (D20-val szinguletté alakul), 6,95 (1H, széles s, J = 8 Hz) (D20-val eltűnik), 6,99 (1H, s), 7,56 (1H, széles s) (D20-val eltűnik), 7,88 (1H, széles s) (DzO-val eltűnik), 8,58 (1H, s). 28. referenciapélda 2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-ecetsav előállítása [(10) képletű vegyület] 8,3 g (21,2 mmól) 27. referenciapélda szerint előállított vegyületet 85,6 ml 0,5 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Az elegyhez 150 ml etil-acetátot adunk és pH-ját 2 n hidrogén-klorid-oldattal 3-ra állítjuk, majd a vizes fázist 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 6,99 g cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspontja 121 "C (bomlás közben), a hozam 91%. 'H-NMR-spektrum (CDC13 + d^-DMSO) 8: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (9H, s), 4,07 (2H, q, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
