202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
49 HU 202 538 B 50 1,00 g (2,72 mmól) 62. referenciapélda szerint előállított vegyületet és 1,39 g 7-amino-3-[(2-metil-l,3,4- -tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 9 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,674 g (3,27 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. Az elegyet leszűrjük, a maradékot kevés dimetil-formamiddal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és keverés közben 250 ml dietil-éterbe csepegtetjük. Az elegyet 10 percen át keveijük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,96 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga por formájában, a hozam 84%. Olvadáspont; 150 *C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8: 2,63 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,0-5,9 (3H, m), 6,92 (2H, m), 7,41 (13H, m). 123. példa 7-{2-(2-Amino-lJ-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil-amino]-acetamido}-3-[(2-metil-1,3,4-liadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-di( trifluor-ecetsav) előállítása 300 mg (0,349 mmól) 117. példa szerinti vegyülethcz 1 ml anizolt, majd 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet keverés közben 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 295 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga por formájában, a hozam 91,7%. A vegyület szerkezetét NMR-spektruma alapján valószínűsítjük, amely összhangban van a 115. példa szerinti vegyület NMR-adataival. 124. példa 7-{2-(2-Amino-l J-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3- -[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,3 g 7- {2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido)-3- -(acetoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat és 0,35 g 2- -merkapto-l,3,4-tiadiazolt 50 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátot adva az elegyet pH 7 értéken oldattá alakítjuk. Az oldatát 50 °C-on 10 órán keresztül keverjük, miközben a pH-t 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal állandó értéken tartjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet HP-20-szal töltött oszlopra visszük, vízzel, amelynek segítségével a kívánt vegyületet a tölteten adszorbeáljuk, majd az oszlopot vízzel mossuk és metanol és víz elegyével eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, a metanolt ledesztilláljuk, a maradék pH-ját 2 n hidrogén-kloríd-oldattal 2-re állítjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 8: 3,80 (széles s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,81 (széles s, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,79-6,10 (m, 1H), 6,79-8,13 (m, 4H), 9,58 (s, 1H). 125. példa 7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l -metil-etoxi-imino}-acetamido}}3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4- -karbonsav előállítása A 124. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 'H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8: 1,58 (s, 6H), 3,81 (széles s, 2H), 4,41 (m, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,72-6,17 (m, 1H), 6,78-7,85 (m, 4h), 9,60 (s, 1H). 126. példa 7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{1 -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil )-karbazoil]-l -metil-etoxi-imino )-acetamido}}-3-[ (2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l £-a]piridin-7- -il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid I. 4,95 g (10 mmól) 2-(2-amino-l,3-liazol-4-il)-2- - {l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-iminoj-ecetsav-hidrokloridot és 7,55 g (10 mmól) 7-amino-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]piridin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 1,84 g (12 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 4 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 2,48 g (12 mmól) DCC-L A kapott keveréket ezután jéghűtés mellett 30 percen át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket leszűijük, azonos mennyiségű kloroformot adunk hozzá, és az így kapott keveréket erőteljes keverés közben 2 liter éterbe öntjük. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 9,62 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk (78%). II. 30 ml trifluor-ecetsavat elkeverünk 7,5 ml anizollal és jéghűtés mellett hozzáadunk 9,62 g fentiek szerint nyert difenil-metil-észtert, és a keveréket 30 percig keverjük. Ezután 500 ml éterhez adagoljuk erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 4,48 g cím szerinti terméket nyerünk. Kitermelés: 67,4%. 'H-NMR-spektrum (dí-DMSO) 8: 1,57 (s, 6h), 2,52 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,78-6,15 (m, 1H), 6,85-7,68 (m, 5H). 4,28 g fentiek szerint nyert hidroklorídot 300 ml vízben szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót pH = =7-nél 5%-os nátrium-hidrogén-kaibonát oldattal oldjuk, majd a pH értékét 2 n sósavval 5-re beállítjuk. Az így kapott keveréket ezután 300 ml HP-20 típusú gyantát tartalmazó oszlopra öntjük, vízzel feltöltjük, mossuk, majd a cím szerinti terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt elpárologtatjuk, a maradékot liofilizáljuk, amikor is 3,1 g kívánt nátrium-sót nyerünk. 127-131. példa A126. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket, amelyek fizikai állandóit a 4. táblázatban foglaltuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 26
