202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202 538 B 4 etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoportot stb. értünk. Az Y jelentésére megadott (b) általános képletű csoportban R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy -CH2-T általános képletű csoport lehet. T jelentése alkil-karbonil-oxi-csoport, karbamoil-oxi-csoport, kvatemer piridinium, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklusos csoport vagy -S-R, általános képletű csoport lehet, az utóbbi képletben Rg jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 5-vagy 6-tagú heterociklusos csoport. A fentiekben alkil-karbonil-oxi-csoport alatt előnyösen acetoxi-, propionil-oxi-csoportot, stb. értünk. A kvatemer piridinium előnyösen piridinből, vagy adott esetben szubsztituált piridinekből, például nikotinamidból, izonikotinamidból, nikotinsavból, izonikotinsavból származhat. A T jelentésére megadott heterociklusos csoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolil- vagy tetrazolilcsoport lehet Az Rg jelentésére megadott szubsztituált vagy szubsztituálatlan 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport alatt a gyűrűben 2-4 heteroatomot tartalmazó csoportokat értünk, amelyek a gyűrűben adott esetben szubsztituálva lehetnek. Példaként a tetrazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, tetrazolo[l,5-b]piridazinil-, S-tiazolo[l,5-a]pirimidil-, 2-meül-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l,2,4-triazinil-, 4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazinil-csoportot említhetjük, amelyek mindegyike például egy rövidszénláncú alkil-, karboxi-metil-, karboxi-etil-, szulfo-metil-, szulfo-etíl-, di(rövidszénláncú)alkil-amino-edl-, kaiboxil-, hidroxi-etil-csoporttal vagy egyéb hasonló csoporttal lehet szubszütuálva. M védőcsoport jelentése alatt (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomosjalkil- vagy difenil-(1-4 szénatomosjalkil-csoportot értünk. Előnyösek a hídrólizálódó csoportok, ezek például alfa-etoxi-karbonil-oxi-metil-, alfa-metoxi-karbonil-oxi-mcül-, alfa-metoxi-karbonil-oxi-etíl-, alfa-etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport vagy egyéb hasonló csoportok lehetnek. Abban az esetben, ha Z közvetlen kötést jelent, a Z-hez kapcsolódó szén- és nitrogénatom egymáshoz közvetlenül kapcsolódik. A B jelentésére megadott egyenes vagy elágazó, szénláncú vagy ciklusos alkiléncsoportok 1-5 szénatomot tartalmazhatnak, például -CHj-, -CH2-CH2-, -CH(CH3K -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -<CH3)C(CH3)- vagy -CHr-ÍCHjjCíCHj)- képletű csoportok lehetnek. A találmány szerinü eljárással előállított béta-laktám-származékok gyógyászatiig elfogadható sói például alkálifém sók, így nátrium-, káliumsók stb; alkáliföldfémsók, így magnézium-, kalciumsók stb; ammóniumsók; szerves bázisokkal, így diizopropil-aminnal, benzil-aminnal, trietanol-aminnal, triedl-aminnal, N-metil-morfolinnal, piridinnel, piperazinnal stb. képzett sók; szerves savakkal, így ecetsavval, hangyasavval, maleinsavval, fumársavval, metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsawal stb. képzett sók, vagy szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, stb. képzett sók lehetnek. Az (1) általános képletű új béta-laktám-vegyületeket és származékaikat a találmány értelmében lényegében három eljárás szerint állíthatjuk elő. Az a) eljárás értelmében egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése a fenti - egy (III) általános képletű karbonsavval - a képletben Rj, R2, R4, R5, A, X, Z és n jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, majd szükséges esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. A fenti eljárás kiindulási anyagaként használt (III) általános képletű vegyülitek szintén újak, és azokat például az 1. vagy 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlatok képleteiben R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport, és a többi szimbólum jelentése a fenti. A b) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rx, R*, R5, Z és Y jelentése a fenti - egy (Via), (VIb) vagy (VIc) általános képletű vegyülettel - a képletekben m értéke 0 vagy 1 és a többi szimbólum jelentése a fenti - reagáltatunk, és szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A fenti eljárás kiindulási anyagaként használt (IV) általános képletű vegyületek szintén újak, és azokat például a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben R10 jelentése védőcsoport és a többi szimbólum jelentése a fenti. A c) eljárás értelmében az (F) általános képletű vegyületeket - a képletben Ti jelentése kvatemer piridinium vagy -S-R8 általános képletű csoport, és a többi szimbólum jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben J jelentése halogénatom vagy acetoxicsoport, és a többi szimbólum jelentése a fenti - egy adott esetben szubsztituált piridinnel vagy egy Rg-SH általános képletű tiollal reagáltatunk, és szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló a), b) és c) eljárást részleteiben alább ismertetjük. a) eljárás A (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót általában célszerűen úgy játszatjuk le, hogy a (III) általános képletű vegyületet reakcióképes származéka formájában használjuk. A reakcióképes származék például savhalogenid, vegyes savanhidrid, aktív észter vagy egyéb hasonló származék lehet. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületet szabad karbonsav formájában használjuk, a reakciót célszerűen kondenzálószer jelenlétében játszatjuk le. Kondenzálószerként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet (DCC), N.N’-karbonil-diimidazolt, cianuronsavkloridot, VUsmeier reagenst vagy egyéb hasonló reagenst használhatunk. A fenti reakciók a penicillin-, cefalosporin- és peptid-kémia területén egyaránt ismertek. A reakciót rendszerint megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, acetonitrilben, acetonban, vízben vagy a fenti oldószerek elegyeiben játszathatjuk le. A reakció befejeztével kezelésként a szokásos eljárásokat, például elválasztást, tisztítást stb. használjuk. b) eljárás A (IV) és (Via) általános képletű vegyületek közötti reakciót úgy játszatjuk le, hogy a vegyületeket vízben, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
