202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 HU 202 538 B 34 -4-karbonsav-ammóniumsó előállítása [(37) képletű vegyüld] 0,41 g (0,47 mmól) 49. példa szerint előállított 7- - {{2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2- {3-[(3,4-diacetoxi-tenzoil)-karbamoil]-karbazoiI]-metoxi-imino-acetamido}} -3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-kloridot 10 ml metanolban oldunk, és 0,3 ml 25%-os vizes ammóniaoldat hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott oldathoz 0,22 g (0,84 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-izocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A kapott elegyhez 20 ml dietil-étert adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,26 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 70,3%. ‘H-NMR-spektrum (ds-DMSO) 8: 3,64 (széles s, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,70 (széles s, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,60-5,90 (m, 1H), 6,75-7,70 (m, 4H), 9,50 (s, 1H). 51. példa 7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{3-f(3^-diacetoxi- -benzoil)-karbamoil}-karbazoil}-metoxi-imino-acet- amido}}-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(38) képletű vegyület] (I) 0,486 g (0,6 mmól) 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4- -il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-[(l,3,4- -tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem^4-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid)-ot 4 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és 1 g (4,9 mmól) N,0- -bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk az anyag oldódásának elősegítésére a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz 0,33 g (1,25 mmól) 3,5-diacetoxi-benzoil-izocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet 150 ml dietil-éterbe öntjük, és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,59 g cím szerinti difenil-metil-észtert kapunk, szabad bázis formájában, a hozam 94,8%. (II) 6 ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, hozzáadunk 0,59 g (I) lépésben kapott difenil-metil-észtert, és az elegyet 30 percen át jeges hűtés mellett keverjük. Az elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,48 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 96,6%. ‘H-N MR-spektrum (d«-DMSO) 5: 2,30 (s, 6H), 3,74 (széles s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,80 (széles s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,63-6,00 (m, 1H), 6,98-7,92 (m, 4H), 9,56 (s, 1H). 52. példa 7-{2-(2-Amino-l £-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3- -[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása 0,93 g (2,24 mmól) 12. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-hidrogén-kloridot és 1,11 g (2,24 mmól) 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-m etil-észtert 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és az elegyet jéggel lehűtjük, majd 0,598 g (2,9 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán átkeveijük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez azonos térfogatú kloroformot adunk és az elegyet intenzíven keverés közben 400 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 2,36 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform, metanol és hangyasav 3:1:1 arányú elegyével végezzük. 1,13 g cím szerinti vegyületnek megfelelő difenil-metil-észtert kapunk, a hozam 56,4%. 8 ml trifluor-ecetsav és 2 ml anizol elegyét jéggel lehűljük, és az elegyhez 1,13 g (1,26 mmól) fent kapott difenil-metil-észter származékot adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Az elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,89 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, a hozam 97,0%. A termék fizikai állandói azonosak a 16. példa szerint előállított termékével. 53. példa 7-{2-(2-Amino-l j-liazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3- -[ (1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása (I) 1,295 g (3 mmól) 13. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-hidrogén-kloridot és 1,49 g (3 mmól) 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és az elegyet jéggel lehűtjük, majd 0,825 g (4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez azonos térfogatú kloroformot adunk, és az elegyet intenzív keverés közben 400 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 2,68 g cím szerinti vegyületnek megfelelő difenil-metil-észtert kapunk, a hozam, 98,1%. (II) 4 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, és az elegyhez 0,3 g (0,33 mmól) fenti lépésben előállított difenil-metil-észtert adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Az elegyet intenzív keverés közben 80 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,24 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 97,7%. A termék fizikai állandói azonosak a 47. példa szerint előállított termék állandóival. 54-84. példa Az 53. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 9. táblázatban ismertetett (Ib) általános képletű ß-laktám-származékokat is, hidrogén-klorid sójuk formájában. 85. példa 7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil )-karbazoil/-etoxi-imino} -acetamido} )-3-[(lJ, 4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidro gén-klór id előállítása [(39) képletű vegyület] (I) 0,5 g (1,12 mmól) 23. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-fl-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino]ecetsav-hidrogén-kloridot és 0,556 g (1,12 mmól) 7-amino-3- -[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-meiil]-3-cefem-4-karbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
