202536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-származék-antibiotikumok 7-imidazolidinon-származékának előállítására
HU 202536B A találmány az (I) képletű BMY-28100 antibiotikum, kémai nevén 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-celfalosporin 7-helyzetben egy további heterociklusos gyűrűt tartalmazó származékába vonatkozik. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgya eljárás az új (V) általános képletű 3-[(Z)-l-propenil]-cefalosporin-imidazolidinon-karbonsav-származékok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható fémsói, illetve aminsói vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható folyadékkal képzett kristályos szolvátjai előállítására. Az (V) általános képletben R és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (V) általános képletű vegyületek - melyek képletében R és R1 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - különösen előnyös közbenső termékek a 7-[D- 2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l -propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum előállítási eljárásában, mert ezeknek a vcgyületeknck a közbenső termékként való alkalmazása lehetővé teszi, hogy a BMY-28100 antibiotikumot tisztán a gyógyászati szempontból értékes (Z)-izomer alakjában, a megfelelő (E)-izomertől lényegileg mentes állapotban kapjuk végtermékként. Ugyanis a 7-[D- 2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l -propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum ismert előállítási eljárása során általában olyan elegy képződik, amely mind a (Z)-, mind pedig az (E)-izomert tartalmazza, gyógyászati célokra azonban csupán a (Z)-izomer alkalmas. Azt találtuk, hogy a 7- [D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z )-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum imidazolidinon származékainak nátriumsói gyakorlatilag oldhatatlanok szerves oldószerekben, míg a megfelelő (E)-izomer, - 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3- em-4-karbonsav nátriumsó imidazolidinon származékai ugyanazon szerves oldószerekben oldhatóak. Ez a tény adja azt a lehetőséget, hogy a kívánt (Z)-konfigurációjú (I) képletű antibiotikum (III) általános képletű kristályos nátriumsója alakjában - amely képletben R és R1 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - elkülöníthető az elegyből és az elkülönített (ül) képletű sóból maga az (I) képletű antibiotikum regenerálható, illetve felszabadítható. A találmány szerinti eljárással előállíthatóü (V) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik azonban önmagukban is alkalmazhatók a gyógyászatban a 3-[(Z)-l-propenilj-cefalosporinnal azonos hatású antibiotikumként, minthogy az élő szervezetben az imidazolidinon-gyűrű hidrolízis útján felhasad és felszabadul a BMY-28100 antibiotikum. A gyógyászati alkalmazásra különösen a kedvező oldhatósági viszonyokat mutató, nem toxikus fémsók és aminsók alkalmasak. Ezek a vegvületek gyakran kristályos szolvátjuk alakjában különíthetők el, amelyekben a kristály meghatározott arányú folyadék mennyiséget tartalmaz, mely folyadék azonos a kristályosításra alkalmazott oldószerrel. Szolváton olyan kristályos vegyületeket értünk, mely a kristályrácsban, rendszerint a kristályszerkezetben, meghatározott 1 arányban oldószert tartalmaz, melynek mennyiségét Röntgen-sugár por diffrakciós spektrofotometriás úton határozhatjuk meg. Ezek az anyagok szobahőmérsékleten stabilak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a legelőnyösebb (V) általános képletű vegyületek, melyek képletében RésR1 jelentése azonos, éspedig metücsoport, és az anyagot (Hl) átlalános képletű nátriumsójának monohidrát formájában különítjük el, amely szilárd kristályos anyag. A (III) általános képletű vegyületeket - mely képletben R és R1 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4karbo nsav antibiotikumból állíthatjuk elő oly módon, hogy azokat valamüyen (VI) általános képletű keton - mely képletben R és R1 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - jelenlétében alkálifém-sóvá alakítjuk. Az előállított terméket alkálifémsó alakjában különítjük el. A gyógyászatilag elfogadható fémsók és aminsók száraz állapotú gyógyászati kompozíciókként hasznosíthatók, mivel ezek nagy szilárd állapotú stabilitással rendelkeznek. Ezek közül azok, melyek vízoldhatók, különösen alkalmasak arra, hogy parenterális beadásra alkalmas készítményekként kerüljenek alkalmazásra. Ezek a testben hidrolízis útján vagy enzimatikus úton a 7- [D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z )-l -propeníl]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikummá alakulnak át. A hidrolízis savas pH tartományban, azaz pH = 3 és 7 közötti értéken következik be, ilyen pH-érték uralkodik az emlősök szöveteiben és szerveiben. Erősebb savas közegben, azaz amikor a pH kisebb vagy egyenlő l-gyel,afémsókvagy aminsók átalakulnak a találmány szerinti eljárással előállított imidazolidinon termék vízben oldhatatlan sav formájává. A találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltető 1. példában előállított termék infravörös abszorpciós spektrumát a mellékelt 1. ábrán tüntetjük fel. A méréshez a tennék kristályos mintáját kristályos kálium-bromiddal, mint vivőanyaggal, pasztillává alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új (V) általános képletű imidazolidinon származékokhoz hasonló típusú származékokat korábban előállítottak már olyan cefalosporin és penicülin antibiotikumokból, amelyek a 7-helyzetben a-amino-a-fenilacetamido-szubsztituenst tartalmaztak.Ilyen előállításokat ismertet például a 3 198 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a GA. Hardcastle és munkatársai által a J. Org. Chem. 31, 897 (1966)-ban ismrtetett eljárás, melyekben gyógyászati felhasználásra alkalmas amipicillin-származékokkal foglalkoznak. Maga az antibiotikum ugyanis ezekből a származékokból a testben felszabadul. A 3 994 884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Weir olyan hasonló cefalosporin-származékokat ismertet, melyek a 3- helyzetben vinilcsoportot hordoznak, az 1 503 310 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás pedig a cefatrizin hasonló származékairól számol be. A 4 026 688 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Kaplan és munkatársai a cedatrizin és különféle aromás aldehidek reakciójából származó 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
