202535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, heterociklusosan helyettesített 5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f] benzoxazol-6-on-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202535B A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képlett! vegyületek - mely képletben R jelentése hidrogénatom, Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 egy, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1 oxigénatomot vagy 1 kénatomot vagy 1 oxigénatomot és 1 nitrogénatomot vagy 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmazó öttagú, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben N-oxidált, hattagú, vagy egy másik gyűrűvel kondenzál tan 9-10 tagú aromás heterogyűríí, X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, viniléncsoport vagy vegyértékkötés, tautomerjeik és optikailag aktív alakjaik, szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek asszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, az optikailag aktív vegyületek és racém elegyek előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgya. Az optikailag aktív vegyületeket a racém elegyekből önmagukban ismert módszerekkel, diasztereomer sókon keresztül nyerhetjük. A racemát-hasításhoz optikailag aktív sókat vagy bázisokat, például borkősavat, almasavat vagy kámforszulfonsavat használhatunk. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen alkalmazhatók immun-szupresszívumként immun-megbetegedések például rheumatoid arhtritis, I-típusú diabetes mellitus, psoriasis, lupus systemicus erythematosus, stb. ellen valamint a szerv-, illetve szövet-átültetések (például bőr-, csontvelő-, veseátültetések stb.) után fellépő kilökődési reakciók kezelésére. Ezenkívül minden olyan megbetegedés kezelésére alkalmasak, melyeknél a patofiziológiás, szimptomatikus és/vagy klinikai relevancia következtében poliklonális B-sejt-aktiválódás/proliferáció léphetne fel, azaz autoimmunmegbetegedéseken kívül ARC/AIDS, valamint hasonló eredetű vírusos fertőzések esetén. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek citosztatikus/citotoxikus hatásúak, ezért főleg a B-sejt/T- sejt/plazmasejt-leukémia, illetve neuplasia, például krónikus lymphatikus leukémia, lymphoblastikus lymphoma, multiple mieloma stb. kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletben azRi és R2 szubsztituensek jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az Rí és R2 szubsztituens jelentése főleg metilcsoport vagy etücsoport. Amennyiben az (I) általános képletben X egy alkiléncsoportot jelent, ezalatt egy olyan lánc értendő, amely elágazó is lehet. Különösen előnyös egyenes láncú csoport a metilén-, etilén-, propilén- és butiléncsoport. Az R3 csoportnál a fentiekben megadott heterociklusos gyűrűk előnyösen például a következő csoportokat jelentik; furil-, tienil-, oxazolil-, izoxazo-1 lil-, tiadiazolil-, pirazinil-,N,N’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, N,N’-dioxi-pirimidinil-, piridazinil-, piridil- és N-oxi-piridilcsoport. A heterociklusos öt- és hattagú gyűrűkben az alkil- vagy alkoxicsoport-szubsztituensek 1-4 szénatomot tartalmazhatnak. Előnyös szubsztituensek a metil-, etil-, metoxi- és az etoxicsoport. Amennyiben az aromás, heterociklusos öt- és hattagú gyűrűk fenilgyűrűvel kondenzáltak, úgy előnyösen indolil-, kinolil-, izokinolil-, ftálazinil-, kinazolinil-, vagy kinoxalinil-csoportot jelentenek. Amennyiben az aromás, heterociklusos öt- és hattagú gyűrűk egy további aromás heterociklusos öt- vagy hattagú gyűrűvel biciklussá kondezáltak, úgy előnyösen naftiridil, indolizinil-, vagy imidazo[ 1,2-a]piridinil-csoportot jelentenek. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R hidrogénatom, Rl és R2 azonos jelentésű, és 1-4 szénatomos alkilcsoportot, főként metilcsoportot jelentenek X egy vegyérték kötés vagy 1 -4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsopor t és R3 furil-, tienil-, oxazolil-, tiadiazolil-, izoxazolil-, piridinil-, N-oxi-piridinil-, pirazinil-, N,N’-dioxi-pirazonil-, pirimidinil-, pirazinil-, N,N’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, N,N’dioxi-pirimidinil vagy piridazinil-csoport, valamint ezek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etilcsoporttal; 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxi-, etoxicsoporttal szubsztituált származékai, vagy R3 indolil-, kinolinil-, izokinolinil- vagy imidazo[l,2- ajpiridin-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Különösen előnyös a mellékelt reakció sémában ismertetett eljárás. A reakcióvázlat sémában bemutatott eljárás szerint (II) általános képletű l,3-dihidro-6-hidroxi- 2H-indol-2-on-származékokból indulunk ki, melyek képletében Rí és R2 az előzőekben megadott jelentésű. Ezek a vegyületek ismertek vagy a WO 83/02610 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a Chem. Bér. 96 (1963) 253 helyen Th.Wieland és O.Unger által ismertetett előírásokhoz hasonlóan állíthatók elő. A reakcióséma 1-4. lépésében a benzoxazolszintézis ismert módszere következik, mint például ahogy a J.W.Cornforth: Heterocyclic Compunds 5. kötet (R.C.Elderfield, szerkesztő J.Wiley and Sohns, New York, 1957) 418. oldal ff helyén leírták. Ezek a következő alapeljárások: (la) és (2c) nitrálás; (lb) és (2b) észterezés; (2a) és (3c) redukció; Shiff-bázis-képzés egy aldehiddel reagáltatva; (3b) gyűrűzárás egy karbonsav-származékkal melegítve; (4) oxidációval történő gyűrűzárás. A reakcióséma lépéseinek ismertetése: La) A (II) általános képletű vegyületek nitrálásával (ül) általános képletű vegyületeket nyerünk, melyek képletében Rí és R2 az előzőekben megadott jelentésű. A nitrálást salétromsavval kénsavban, - 20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
