202534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta'22-LL-F28249 jelű vegyületek mono- és diepoxiszármazékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202534B éter- és észtercsoportok is könnyen szintetizálha, tok, ezek a vegyületek a találmány szerinti eljárás köztitermékei. A találmány szerint a megfelelően védett LLF28249 jelölésű vegyületekből enyhe oxidálószerrel -20 °C hőmérséklet alatt végzett kezeléssel állítjuk elő a monoepoxid- és a diepoxid-származékokat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oxidálószerek a C(26,27)-helyzetű kettőskötés, valamint a C(14,15)-helyzetű kettőskötés szelektív oxidálására képesek, de a molekulában levő többi kettőskötést érintetlenül hagyják. A szelektivitást az oxidációnak közömbös oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, a hőmérséklet szabályozása mellett végzett lefolytatásával érhetjük el. A monoepoxi- és diepoxi-származékok találmány szerinti előállítása során előnyösen peroxikarbonsav oxidálószereket, például a m-klór-peroxi-benzoesavat alkalmazunk. Ha a C(26,27)-epoxidot jó hozammal kívánjuk előállítani, az oxidálószert általában enyhe, például 5-20% feleslegben alkalmazzuk. Ha a C(14,15)helyzetű kettőskötést is epoxidálni kívánjuk, ekvivalens és enyhe, 2 mól feleslegben levő közötti mennyiségű oxidálószert alkalmazunk. Az epoxidálást általában -20 és -78 °Cközötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció 3-6 óra alatt lejátszódik. Amonoepoxidnak a diepoxidtól való elválasztása szokásos kromatográfiás eljárással, például oszlopkromatográfiás vagy preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással könnyen megoldható. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló vegyületek az előzőekben említett LLF28249 jelölésű fermentációs termékek. Ezekből a vegyületekből először az 5- és 23-hidroxilcsoportokon triszubsztituált alkil-szilü-csoporttal származékot képezünk. Előnyös védőcsoport a terc-butüdimetil-szüil-csoport. A reagáltatást úgy végezzük, hogy az LL-F28249 jelölésű vegyületet 2 mólekvivalens helyettesített szüil-halogeniddel, előnyösen szilü-kloriddal aprotikus oldószerben, például dimetü-formamidban, metilén-kloridban vagy etiléndikloridban imidazol és/vagy 4-dimetU-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A reakció 50-80 °C hőmérsékleten 2-8 óra alatt játszódik le. Az epoxidálást követően a szilü-származékról a szililcsoportot savat, például p-toluolszulfonsavmonohidrátot tartalmazó metanolban keverés mellett távolítjuk el. A reakció 0-25 °C, előnyösen 0- 10 *C hőmérsékleten 1-8 óra alatt játszódik le. A deszilüezést végezhetjük ecetsavban szobahőmérsékleten is. Előnyös, ha a reakció során katalitikus mennyiségű FeCl3-t alkalmazunk, ez megkönnyíti a deszililezést. A találmány szerinti eljárásban az epoxidálást követően a vegyületek 5-hidroxil-csoportját védőcsoporttal látjuk el. Megfelelő védőcsoportok a triszubsztituált sziiilcsoportok, például a terc-butüdimetil-szilü- és -trimetil-szilil-csoport vagy a triszubsztituált szilil-oxi-acetil-csoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. A védőcsoportok azonban nem korlátozódnak az előzőekben említett csoportokra, mivel más védőcsoportok is jól alkalmazhatók, például az acil- és helyettesí3 tett acilcsoportok, így az acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, trikór-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoport. Az előnyös védőcsoportok egyike a terc-butü-dimetü-szüil-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsolhatjuk az 5-helyzetű hidroxilcsoporthoz, hogy védőcsoport nélküli 5-hidroxi-C(26,27)-epoxi- vagy - C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyületet terc-butü-dimetü-szilil-kloríddal reagáltatunk bázis, például imidazol, piridin, 4-dimetü-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, így például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban. A reagáltatást keverés mellett 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezve a reakció néhány óra alatt lezajlik. A reakcióidő az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függ. A reakció lejátszódását általában fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással Whatma Partisü CCS/Cs gyorsanalízis oszlopon követjük nyomon. Egy másik előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetü-szilil-oxi-acetü-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-helyzetű hidroxilcsoporthoz, hogy a védőcsoport nélküli C(26,27)-epoxi- vagy C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyülethez tercier amint, például piridint vagy trietil-amint tartalmazó aprotikus oldószerben, például metilénkloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban hozzáadjuk a savhalogenid formában levő védőszert. Areagálta tást 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és a reakció lejátszódását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon. A találmány szerint például úgy járunk el, hogy a C(26,27)-epoxi- vagy C(14,15;26,27)-diepoxi-LLF28249-vegyületet molárisán ekvivalens vagy enyhe feleslegben levő triszubsztituált szilil-kloriddal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint tartalmazó vagy ezt a vegyületet nem tartalmazó imidazol jelenlétében. A reagáltatást közömbös oldószerben, például metilén-kloridban, etilén-dikloridban vagy dimetü-formamidban végezzük 15-30 *C hőmérsékleten. Ezt a védett epoxivagy diepoxi-vegyületet reagáltatjuk ezután 4-dimetil-amino-piridint tartalmazó piridinben 0-(4- metü-fenü)-klór-tioformiáttal 25-30 "C közötti hőmérsékleten. A kapott 23-0[(4-metü-fenoxi)-tiokarbonilszármazékot ezután savval az előzőekben, például o-diklór-benzolban vagy 1,2,4-triklór-benzolban 175-220 ’C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában elbontjuk. A reagáltatást a reakció befejeződéséig végezzük. Az így kapott termék a A - LL-F28249 vegyület mono- vagy diepoxi-származéka. A reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A találmány szerint előállított új vegyületek jelentős aktivitású antihelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek. Alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és ba4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
