202530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett purin-9-il-alkándiol-származékok előállítására

HU 202530A

7

8

rülbelül 3 x 300 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot tiszta etil-acetáttal eluáljuk. A terméket 40 frakcióban kapjuk, e frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,2 g (hozam: 90%) színtelen, 5 habos anyagot kapunk, op.: 78-80 *C.

1 H-NMR-spektrum (360 MHz, 0X33, tetrametil-szilán), delta: 7,52 (s, 1H), 7,41 (d, J - 7 Hz, 4H),

7,27 (m. 12H), 7,16 (m, 8H), 6,80 (d, J - 7 Hz, 2H), 6,72(d,J-7Hz,2H),6,21 (s, 1H), 5,00 (széles s,2H), 10

4,17 (m, 1H), 4,07 (q, J - 7 Hz, 1H), 3,98 (q, J - 7 Hz,

2H), 3,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (m, komplex, 1H), 3,62 (m, komplex, 1H), 3,14 (m, 1H),

1.25 (t, J - 7 Hz, 3H), 1,19 (t, J - 7 Hz, 3H).

13C-NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3, tetrame- 15

til-szilán), delta: 159,71, 158,52, 157,40, 153,41,

145,73, 143,48, 140,02, 137,91, 136,39, 134,87,

130,04, 128,79, 128,10, 127,86, 127,69, 127,55,

127,40, 126,86, 126,31, 114,65, 113,03, 112,71,

86.45.79.25 (Jc-P - 166,5 Hz), 62,10,54,98,44,42, 20

16,42.

UV-spektrum (CHCI3): lambdamax: 285,5 (epszilon-12,602).

Elemi analízis: (C53H54N5O8P) C,H.

25

5. példa

9-(S)-(2,3-Dihidroxi-propil)-guanin

a) lépés

2\3’-0-Izopropitídén-6-0-benzil-(S)-9-(2’,3 ’-dihidroxi-propil)-guanin 30

Egy gázbevezető csővel felszerelt, 250 ml térfogatú, háromnyakú, argonnal átöblítjük, és belemérünk 1,82 g (0,045 mól) nátrium-hidridet (60%-os, olajos diszperzió). Anátrium-hidridet kétszer 50 ml (kalcium-hidridről ledesztillált) vízmentes pentán- 35

nal, majd egyszer nátrium és benzofenon segítségével megszárított) tetrahidro-furánnal mossuk, majd 250 ml, foszfor-pentoxidról ledesztilláljuk, vízmentes dimetil-formamidot rétegezünk rá. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 10,00 g (0,041 mól) 2-amino- 40

6-benzüoxi-purint [MacCoss, M.; Chen, A; Tolman, RX. Tetrahedron Lett., 26, 1 : 15 (1985)], amelyet 2-amino-purin-6-U-trimetü-ammóniumkloridból [Kiburis, J.; Lister, JJI., J.Chem. Soc., C,

3941 (1971)] állítunk elő, és ezután az oldatot 1 45

órán át 60 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Utána egyszerre hozzáadunk 11,86 g (0,041 mól) izopropilidén-D- glicerin-gamma-tozilátot (Fluka), majd katalitikus mennyiségű (lg) nátrium-jodidot, és az így kapott elegyet 12 órán át 60 *C hőmérsékleten tartjuk. Ez- 50

után az oldatot lehűtjük és az illékony részeket, valamint a melléktermékeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyerstermék vékonyréteg-kromatofráfiás vizsgálata azt mutatja, hogy az elegyben azN-9-izomer (vékonyréteg-kromatog- 55 ráfiás Rf-értéke metanol és diklór-metán 10:90 arányú elegyében futtatva: 0,7), valamint az N-7-izomer (Rr-értéke a fenti elegyben: 0,3) van jelen. A nyersterméket szüikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Dy módon mézga- 60

szerű anyag formájában 10 g N-9-izomert, továbbá kristályos anyag formájában 2 g N-7-izomert kapunk, ez utóbbi izomer op.-ja: 184-186 *C. így a reakció bruttó hozama: 80%, azN-9-izomer és az N-7- izomer aránya: 5:1. Az említett két izomert az alábbi 65

adatokkal jellemezzük:

N-9-izomer:

‘H-NMR-spektrum (360 MHz, CDCI3, tetrametil-szilán), delta: 7,66 (s, 1H), 7,47 (d, J -1 Hz, 2H), 7,30 (m, komplex, 3H), 5,52 (s, 2H), 4,93 (széles s, 2H), 4,39 (m, komplex 1H), 4,19 (dd, A-részlet, ABq, J-4,14 Hz, lH),4,08(dd,B-részlet,ABqJ-4 Hz, 1H), 4,01 (dd, J - 6 Hz, 8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J / 6

160,47, 158,98, 153,78, 139,85, 135,93, 127,80, 127,57, 127,39, 114,44, 109,37, 73,44, 67,47, 65,88,49,42,44,66,26,12,24,66;

egy kapuzott heteronukleáris lecsatolással felveti 3C-NMR-spektrum szerint az 5-ös helyzetű szénatom csak a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó protonnal csatolódik

(J -10 Hz), míg a 4-es helyzetű szénatom a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó protonnal(J -12 Hz), valamint az 1-es helyzetű szénatomhoz kapcoslódó metüén-protonokkal (J-4 Hz) csatolódik.

Tömegspektrum (kémiai ionizációs): m/e 356 (M +H, 100%), 266 (M - benzil, 18%), 91 (benzü, 95%).

N-7-izomer:

‘H-NMR-spektrum (360 MHz, CDCI3, tetrametilszüán), delta: 7,80 (s, 1H), 7,35 (m, komplex, 5H), 5,46 (s, 2H), 5,08 (széles s, 2H), 4,31 (2 átfedő m, komplex 2H), 4,20 (dd, J -14 Hz, 1H), 3,82 (dd, J - 6 Hz, 8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J - 6 Hz, 8 Hz, 1H), 1,26 (s, 3HV 1,24 (s, 3H).

13C-NMR-spektrum (90 MHz, CDCJ3. tetrametU-szilán), delta: 163,80, 159,10, 156,76, 145,63, 135,83, 128,47, 128,25, 128,07, 109,84, 106,91, 74,20,67,99,65,94,49,00,26,47,25,12. egy kapuzott hetronukleáris lecsatolással felvett I3C-NMR- spektrum szerint a 4-es helyzetű szénatom csak a 8- as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó protonnal csatolódik (J -10 Hz), míg az 5-ös helyzetű szénatom a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó protonnal (J - 12 Hz), valamint az l’-es helyzetén szénatomhoz kapcsolódó metüén-protonokkal (J-4 Hz), csatolódik.

Elemi analízis: (C18H21N5O3) C,H,N.

b) lépés

9-(S)-(2,3-Dihidroxi-propil)-guanin

5,0 g (0,0139 mól) 2’,3’-0-izopropüidén-6-0- benzü-(S)-9-(2\3’-dihidroxi-propü)-guanin 80 ml 80%-os, vizes ecetsavval készült oldatát 1 órán át melegítjük. Utána az illékony reagenseket és a melléktermékeket az oldószerrel együtt csökkentett nyomáson ledesztüláljuk, és a maradékról négyszer 100 ml vízmentes etanolt, majd kétszer 100 ml toluolt desztillálunk le. Az így kapott, fehérszínű, szilárd anyagot vízből átkristályosítjuk, és 12 órán át 667 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon fehérszínű, szüárd anyag formájában 2,8 g (hozam: 89%) 9-(S)(2,3-dihidroxi-propü)-guanint kapunk, op.: 260 *C felett.

‘H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-dö), delta: 10,57 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,44 (széles s, 2H), 5,05 (d, J - 5 Hz, 1H), 4,77 (t, J - 5 Hz, 1H), 4,07 (d, J -11 Hz, 1H), 3,77 (2, átfedő m, komplex, 2H), 3,35 (m, komplex, 1H), 3,27 (m, komplex, 1H).

13C-NMR-spektrum (DMSO-dő, 90 MHz), del-5