202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B származékának előállítására egy (Dia) általános képletű vegyületet, ahol Rt jelentése az (la) általános képletnél megadott, egy bázissal reagáltatunk, vagy c) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése cianocsopor t, egy (TVa) általános képletű vegyületet, ahol R i ■ egy (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, foszforoxikloriddal reagáltatunk; vagy d) (Ib) általános képletű vegyületek előállítására egy (Vb) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 jelentése az (Ib) általános képletnél fent megadott és Xi kilépő csoport, egy bázissal reagáltatunk, vagy e) (Ib) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIb) általános képletű vegyületet, aholRi ésR2 jelentése az (Ib) általános képletnél fent megadott, és X2 egy kilépő csoport, egy bázissal reagáltatunk, vagy f) olyan (Ib) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rí cianocsoport, egy (Vllb) általános képletű vegyületben, ahol Rp cianocsoporttá alakítható csoport vagy gyök és R2 jelentése az (Ib) általános képletnél fent megadott, az Rp cianocsoporttá alakítható csoport vagy gyök és R2 jelentése az (Ib) általános képletnél fent megadott, azRp csoportot cianocsoporttá alakítjuk oly módon, hogy (1) egy (VHb) általános képletű vegyületet, amelyben Rp jelentése halogénatom, egy cianid-sóval reagáltatunk, (2) egy (VHb) általános képletű vegyületet, amelyben Rp jelentése karbamoil- vagy (1-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, egy erős dehidratálószerrel reagáltatunk, (3) egy (VHb) általános képletű vegyületet, amelyben Rp jelentése formil-csoport, hidrazonsawal reagáltatunk, vagy (4) egy (Vüb) általános képletű vegyületet, amelyben Rp jelentése amino-csoport, először egy alkáli-nitrit-sóval, majd réz(I)cianiddal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy (la) általános képletű vegyületet vagy 7,8-dihidro-származékát hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukálunk és megfelelő (Ib) általános képletű 5,6,7,8-tetrahidro-származék előállítására, és/vagy olyan (Ib) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, egy megfelelő (Ib) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, egy (1-4 szénatomos)-alkil-diszulfiddaI reagáltatunk, és/vagy egy kapott sót szabad vegyületté alakítunk és/vagy egy kapott, sóképzőcsoporttal rendelkező szabad vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk át. a) eljárás: a (II) általános képletű formü-aminovegyület gyűrűzárását előnyösen a 6-metü-2-metüamino-piridin gyűrűzárására leírt körülmények között végezhetjük, ami 5-metil-imidazo[ 1,5-a]-piridint eredményez [J. Org. Chemistry 40,12101975]. A szóbanforgó gyűrűzárást savas körülmények között, valamely Lewis-sawal, előnyösen polifoszforsawal, foszfor-oxi-kloriddal vagy polifoszfát-észterrel végezhetjük. 7 b) eljárás: a (ül) általános képletű formilvegyület gyűrűzárását például bázikus körülmények között végezzük. Ebben az eljárásban bármely protont könnyen felvevő bázist használhatunk, például valamely amint, például terc-amint, mint tri-(l-4 szénatomos)-alkü-amin, például trimetü-amin vagy trietil-amin, gyűrűs tercier amint, mint N-metilmorfolin, kétgyűrűs amidint, például diaza-bicikloalként, mint l,5-diaza-biciklo[4,3,0]-non-5-én vagy l,5-diaza-biciklo[5,4,0]-undec-5-én (DBU), vagy például piridin-típusú bázist, például piridint. Alkalmas szervetlen bázis is, mint alkálifém-hidroxid vagy földalkálifém-hidroxid, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid. Előnyös bázis valamely alkoholát, például alkálifém-alkoholát, például nátrium- vagy kálium-metilát, -etüát vagy -tercbutüát. Az a) és b) eljárás szerinti gyűrűzárást általában szerves oldószerben vitelezzük ki, mint alkalmas alkoholokban, például metanol, etanol vagy izopropanol, továbbá ketonokban, mint aceton, éterekben, mint dioxán vagy tetrahidrofurán, nihilekben, mint acetonitril, szénhidrogénekben, mint benzol vagy toluol, halogénezett szénhidrogénekben, mint metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid, észterekben, mint etü-acetát vagy amidokban, mint a dimetü-formamidban, vagy dimetü-acet-anüidben és hasonlókban. A reakció hőfoka szobahőfok és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 60 'C és a reakcióelegy forráspontja közötti. Továbbá, á gyűrűzárást célszerűen iners gázatmoszféra, különösen nitrogénatmoszféra alatt vitelezzük ki. f) eljárás: A (VII) vagy (VHb) vegyületben Rp egy olyan csoport vagy gyök, amely CN-csoporttá alakítható át, például hidrogénatom, észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonü-oxi-csoport, például p-toluol-szulfonü-oxi-csoport, benzüszulfonil-oxi-csoport vagy mezü-oxi-csoport, szulfocsoport, aminocsoport, karboxicsoport, karboxicsoport funkcionális származék alakjában, például karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karbamoü-csoport, például terc-butü-karbamoü-csoport, vagy halogén-formil-csoport, például klór- vagy bróm-formü-csoport, formücsoport, formilcsoport funkcionális származék alakjában, például hidroxiimino-metil-csoport vagy halogén-magnéziumcsoport, például jód-, bróm- vagy klór-magnéziumcsoport. A találmány szerinti eljárásban előnyösen Rl ’ helyén formil-csoportot tartalmazó vegyületekből indulunk ki. , Azokat az (I), (la), (I) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí cianocsoport, a következő átalakítások útján nyerhetjük: Egy olyan (Vllb) általános képletű vegyületet, amelyben Rp halogénajom, például klór-, brómvagy jódatom, (I), (la), (I) vagy (Ib) általános képletű vegyületté úgy alakíthatunk át, hogy például cianid-sót, különösen nátrium- vagy kálium-cianidot, előnyösen réz(I)-cianidot használunk. E reakcióban előnyös oldószerek a piridin, kinolin, dimetü-formamid, l-metü-2-pirrolidinon és hexametil-foszforsavas-triamid. Előnyösen a reakciót melegítés közben, különösen a reakcióelegy forráspontján vitelezzük ki. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
