202526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-OH-kinolin-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202526B Cl% 7,88 S% 7,13 mért: 45,6 3,4 9,0 12,4 7,8 7,1 B lépés: 2-(l-klór-2-metoxi-etü)-4-hidroxi-N(2-tiazolil)-8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid 33,35 g A lépés szerinti terméket 10 g dimetilamino-piridinnel visszafolyatás mellett 30 percig 300 ml tetrahidrofuránban melegítünk, majd környezeti hőmérsékletre lehűtjük, víz és 2 n sósav elegyébe öntjük, etü-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk. A maradékot éterrel elkeverjük, elválasztjuk, csökkentett nyomáson 60 “C-on szárítjuk. A termék 28,2 g cím szerinti vegyület, op: 186 ‘C. C lépés: l,3-dihidro-3-(metoxi-metü)-l-[(2-tiazolil)-imino]-5-trifluor-metü-furo[3,4,b]kinolin-9-ol 23,9 g B lépés szerinti terméket és 7,7 g káliumterc-butilátot visszafolyatás mellett 30 percig 550 ml dioxánban melegítünk, majd a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 2 n sósavban felvesszük, az oldhatatlan anyagot etil-acetát-tetrahidrofurán 80/20 eleggyel kiextraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és a vizes fázisokat egyesítjük. Az egyesített vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, etü-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk és csökkentett nyomáson beszárítjuk. D lépés: 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-2-metoxi-etü)N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karbox amid 22 g C lépés szerinti terméket 70 ml víz és 130 ml konc. sósav elegyében oldunk és 16 órán át környezeti hőmérsékleten keverünk. A kiváló anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, 200 ml vízben felvesszük és etü-acetát-tetrahidrofurán 50/50 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott 15 g terméket szüikagélen (etü-acetát) kromatografáljuk, majd a kapott 12,5 g terméket éterrel elkeverjük, éterrel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson, 100 °C-on. A termék 11,83 g cím szerinti vegyület, op:216-218 °C. Elemanalízis a Ci 7H14O4N3F3S (413,384) képletűvegyületre számított: C% 49,39 H% 3,41 N% 10,16F% 13,76 S% 7,76 mért: 49,5 3,4 10,2 13,9 7,7 2. Példa 2-( 1,2-dihidroxi-etü)-4-hidroxi-N-(2-tiazolü)- 8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid Inert atmoszférában 6,7 ml trimetil-szilü-jodidot adagolunk lassan 6,5 g 1. példa szerinti termék 120 ml acetonitriles oldatához, majd 16 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 100 ml etü-étert, 30 percig keverjük, majd elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 75 °C-on 16 órán át szárítjuk. A kapott 5,9 g terméket 75 ml dimetil-formamidban oldjuk, szűrjük, a szűrlethez étert adunk, majd lehűtjük és a kiváló kristályos anyagot elválasztjuk, éterrel mossuk és 120 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék 4,86 g cím szerinti vegyület, op: 225 “C. 5 Elemanalízis A C16H12N3F3O4S (399,356) képletű vegyületre számított: C% 48,12 H% 3,03 N% 10,52 F% 14,27 S% 8,03 mért: 48,0 3,010,414,18,0 3. Példa 2-(l,2-dihidroxi-propü)-4-hidroxi-N-(2-tiazoli l)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid A lépés: ß-oxo-2-[(l-oxo-2-butenfl)-amino]-N(2-tiazolü)-3-trifluor-metü-benzol-propánamid Az 1. példa A lépése szerint járunk el, 19,44 g 2- acetü-amino-tiazolból és 17,3 g 2-(l-propenü)-8- trifluor-metü-4H-3,1 -benzoxazin-4-onból kiindulva (a kiindulási anyagot a 40 573 számú európai szabadalmi leírás 12. példája szerint állítjuk elő. A kapott termék 19,03 g cím szerinti vegyület, op: 206- 208 “C. B lépés: 4-hidroxi-2-( 1 -propenü)-N-(2-tiazolü)- 8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid 17,5 g Alépés szerinti terméket 175 ml dimetüacetamidban oldunk, hozzáadunk 50%-os, olajban diszpergált 2,11 g nátrium-hidridet és 100 ml dimetü-acetamidot, majd a reakciókeveréket 120°-on 30 percig melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, víz és 2 n sósav keverékébe öntjük, a kiváló csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék 16,7 g cím szerinti vegyület, op: 265 °C. C lépés: 2-(l,2-dihidroxi-propü)-4-hidroxi-N(2-tiazolü)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid 12,2 g B lépés szerinti termék és 300 ml metüénklorid, 9,16 g metü-benzü-ammónium-klorid és 6,32 g kálium-permanganát keverékét 1 órán át 0°on keverjük, hozzáadunk 150 ml vizet, 150 ml nátrium-hidrogén-szulfátot, az oldhatatlan részt elválasztjuk, vízzel mossuk és tetrahidrofuránban oldjuk. A szerves oldatot szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, a kapott 5,8 g nyers terméket dimetü-formamidban oldjuk, a kapott oldatot szűrjük és 40 ml-re betöményítjük, majd 60 ml étert adunk hozzá. Lehűtés után a kiváló kristályos anyagot elválasztjuk, éterrel mossuk, 100”-on csökkentett nyomáson szárítjuk és tetrahidrofuránban oldjuk. A kapott oldatot szűrjük, betöményítjük és a visszamaradó anyagot etü-acetáttal elkeverjük, elválasztjuk, szárítjuk és csökkentettnyomáson 100“on szárítjuk. A termék 3,04 g cím szerinti vegyület, op: 275 °C. Elemanalízis a Ci7H14N3F3S (413,384) képletű vegyületre számított: C% 49,39 H% 3,41N% 10,16F% 13,79 S% 7,76 mért: 49,3 3,3 10,114,17,8 4, példa 2-[ 1,2-bisz( 1 -oxo-propoxi-etil]-4-hidroxi-N-(2 -tiazolil)-8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid 2,15 g 2. példa szerinti terméket 20*-on 2,7 gmetüén-kloriddal és 0,96 g propionsawal elkeverünk, majd 5 perc után hozzáadunk 2,9 g diciklohexükarbodiimidet és 2,4 g dimetü-amino-piridint és a kapott keveréket 1 óra 30 percig keverjük, majd 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
