202520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202520 B 617 mg (1,82 mmól) 6,ll-dihidro-8-klór-ll( 1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohe pta[l,2-b]-piridin-5-ont és 0,50 ml (3,58 mmól) trietil-amint oldunk toluolban 80 *C-on argongáz-atmoszférában. Utána 2 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,87 ml (9,10 mmól) klór-hangyasav-etü-észtert. Az elegyet 25 perc múlva lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográf iával (eluálószer - 1% metanolt tartalmazó diklór-metán) tisztítva 834 mg (98%) cím szerinti vegyülethez jutunk üvegszerű anyagként. 7. példa 5.1 l-Dihidro-8-klór-l l-(4-piperidinilidén)-6H -benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-6-on 1,40 g (2,99 mmól) 4-[5,6-dihidro-6-(etoxi-karbonüoxi)-8-klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2- bjpiridin-11 -üidénj-piperidin-1 -karbonsav-etüésztertés 20 ml 13 tömeg/térfogat%-os kálium-hidroxid oldatot elegyítünk 15 ml etanollal, és argongáz-atmoszférában 42 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána az elegyet vízbe öntjük, és négyszer extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfia segítségével 10-től 20%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószer alkalmazásával tisztítjuk, és végül diklór-metán/pentán elegyből átkristályosítva 6,55 mg (67%) cím szerinti vegyülethez jutunk sárgás árnyalatú szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 207-209 *C (bomlás). 8. példa 6.1 l-Dihidro-6-hidroxi-8-klór-l l-(4-piperidin üidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin 0,29 g (0,893 mmól) 5,ll-dihidro-8-klór-ll-(4- piperidinilidén)-6H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b] piridin-6-ont oldunk 14 ml metanolban, és 0 ‘C-on argongáz-atmoszférában 3 adagban összesen 165 mg (4,36 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 perc múlva vízbe öntjük, és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mossuk nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk eluálószerként 5-től 10%ig növekvő mennyiségű, ammóniával telített metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A kapott cím szerinti vegyületet diizopropü-éter/pentán eleggyel eldörzsölve 249 mg (85%) csaknem fehér szilárd anyaghoz jutunk. 9. példa 5.1 l-Dihidro-6-(hidroxi-imino)-8-klór-l 1-(1- metü-4-piperidinilidén)-6H-benzo[5,6]ciklohepta [l,2-b]piridin 369 mg (1,1 mmól) 5,ll-dihidro-8-klór-ll-(lmetil-4-piperidinüidén)-6H-benzo[5,6]ciklohepta [l,2-b]piridin-6-ont adunk 190 mg (2,7 mmól) hidroxi-ammónium-klorid, 0,245 ml (3,0 mmól) vízmentes piridin, 1,0 ml víz és 20 ml etanol elegyéhez. A reakcióelegyet 17 óra hosszat keverjük szobahő13 mérsékleten, majd vízbe öntjük. Az elegyet híg nátrium-hidroxid oldattal 10 pH-ra lúgosítjuk. Az oldatot háromszor extraháljuk diklór-metánnal, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist szűrjük, és bepároljuk. Akapott sárgás olajat pentánnal és diizopropüéterrel eldörzsöljük, így 387 mg (98%) cím szerinti vegyülethez jutunk 172-175 'C olvadáspontú fehér porként. 10. példa 5,1 l-Dihidro-8-klór-l l-(l-metü-4-piperidinüi dén)-6H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-6-ol 155,7 mg (4,1 mmól) nátrium-bórhidridet adunk 277 mg (0,87 mmól) 5,ll-dihidro-8-klór-ll-(lmetü-4-piperidinüidén)-6H-benzo[5,6]ciklohepta [ 1,2-b]piridin-6-on 14 ml metanollal készített és jeges fürdőben lehűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 órát keverjük, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Utána 2x150 ml diklór-metánnal extraháljuk, és nátrium-klorid oldattal mossuk az egyesített szerves fázist, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után sárgás szilárd habot kapunk. Ezt etü-acetátból és dietil-éterből átkristályosítva 270 mg (97%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 222- 225 *C. 11. példa 6-Acetoxi-5,l l-dihidro-8-klór-l l-(l-metü-4- piperidinUidén)-6H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b] piridin 286 mg (0,84 mmól) 5,1 l-dihidro-8-klór-l 1-(1- metü-4-piperidinüidén)-6H-benzo[5,6]ciklohepta [1,2-b]piridin-6-olt oldunk 8,5 ml diklór-metánban, és argongáz-atmoszférában 1,26 ml (15,6 mmól) piridint adunk hozzá. Utána 0,84 ml (8,9 mmól) ecetsavanhidriddel elegyítjük, és 35 ‘C-os olajfürdőben 6 óra hosszat melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és vízbe öntjük. A terméket 2x150 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal azeotroposan bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk 350 mg (97%) fehér szilárd anyagként. Az etü-acetátból végzett átkristályosítással készített analitikai minta olvadáspontja 252-254 *C (bomlás). 12. példa 6.11 -Dihidro-8-klór-11 -(4-piperidinilidén)-5H -benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-5-on 897 mg (1,91 mmól) 4-[5,6-dihidro-5-(etoxikarbonüoxi)-8-klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l, 2-b]piridin-11 -üidénj-piperidin-1 -karbonsav-etil -észter és 20 ml 13 tömeg/térfogat%-os vizes kálium-hidroxid oldat 15 ml etanoüal készített elegyét argongáz-atmoszférában 25 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána az elegyet vízbe Öntjük, és háromszor extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk eluálószerként 2% ammóniával telített metanolt tartalmazó diklór-metánt hasz14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
