202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU202513B Alternatív eljárás szerint a (XVIII) általános képletű vegyületből az -OR9 csoportot erős bázissal (pl. alkálifém-hidriddel, mint pl. nátrium-hidriddel) előnyösen szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. izopropanolban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten történő kezeléssel lehasítjuk és üy módon egy (XX) általános képletű vegyületet nyerünk. A kapott (XX) általános képletű vegyületet ezután Gaisen-átrendeződéssel a kívánt (V) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót előnyösen magas forrásponté szerves oldószerben (pl. halogénezett aromás szénhidrogénben, mint pl. klórbenzolban, 1,2-diklór-benzolban stb.) végzett melegítéssel hajthatjuk végre. Az i) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált 3-[N,N-(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-oxi]piridin-származékok és a (VI) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert vegyületekkel analógak. Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — kifejezett káliumcsatoma aktiváló hatással rendelkeznek és gyógyszerként alkalmazhatók, különösen magas vérnyomás, vértolulásos szívelégtelenség, Angina pectoris, perifériális és agyi érbetegségek és simaizom rendellenességek (pl. a gyomor-bél-rendszer, légző-rendszer, méh és húgyúti-rendszer rendellenességei pl. emésztőrendszeri fekélyek, ingerléses bélszindrómák, divertikuláris betegségek, reverzibüis légúti elzáródások, asztma, koraszülés és inkontinencia) ellen. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a hajhullás visszaszorítására alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek káliumcsatorna aktiváló hatását az alábbi teszt segítségével igazoljuk; Hím Sprague-Dawley patkányok májkapuerét eltávolítjuk és szervfürdőkben felfüggesztjük: a feszültség izometrikus regisztrálásához a kezdeti tenzió 0,5 g. A vénákat 95% oxigénből és 5% széndioxidból álló gázelegy alatt 37 *C-on tartott Krebs-oldatban inkubáljuk (a Krebs-oldat 118 millimól nátrium-ldoridból, 25 millimól nátrium-hidrogén-karbonátból, 10,5 millimól D-glükózból, 4,7 millimól kálium-kloridból, 0,4 millimól magnézium-szulfátból, 1,2 millimól kálium-dihidrogén-foszfátból és 2,5 millimól kalcium-kloridból áll). A 30-60 perces inkubálás után további 20 millimól kálium-kloridot, majd 15-30 perc múlva emelkedő koncentrációban a teszt-vegyületet adjuk hozzá. A teszt-vegyület aktivitását ICso értékben fejezzük ki. IC50 értéknek a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a kálium-klorid által előidézett összehúzódást a maximális érték felére csökkenti. Az eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaljuk össze: I. táblázat 15 Teszt-vegyület IC50 (|junól) A 0,16 ± 0,02 B 0,038 ± 0,002 C 0,014 ± 0,001 16 D 0,56 ± 0,07 E 0,015 ± 0,0005 F 0,28 ± 0,03 G 0,019 ± 0,0012 H 3,1 ± 0,8 Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület- 2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetU-2H-l-benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxid; B-vegyület- 2-(6-ciano-2,2-dimetü-2H-l-benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxid; C-vegyület-2-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxid; D-vegyület- 2-(6-acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-l -benzopiran-4-il)-piridin-N-oxid; E-vegyület- 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l -benzopiran-4-il)-5-fenil-piridin-N-oxid; F-vegyület- racém transz-2-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dünetü-2H-l -benzopiran-4- ü)piridin-N-oxid; G-vegyület- 2-(6-ciano-2-metü-2-metü-2H-1 - benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxid; H-vegyület- 4-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-6-karbonitril. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orálisan (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (pl. kúp) vagy párénterálisan (pl. injekciós oldat) adagolható formában készíthetjük ki. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (T) általános képletű vegyületet vagy sóját inert szervetlen vagy szerves gyógyászati excipiensekkel összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmaznak. A lágyzselatinkapszulák excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez vizet, poliolokat, szaccharózt, invert cukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. Akúpok készítése során excipiensként természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félszüárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, ízesítő-szereket, színező- és édesítőanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonó anyagokat vagy antioxidánsokat stb. tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban betegségek kezelésére vagy megelőzésére —különösen magas vérnyomás, vértolulásos szívelégtelenség, Angina pectoris, perifériás és agyi érbetegségek és simaizom rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére — alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik dózisa tág határokon belül változhat és mindenkor az adott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
