202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 2025.13 B dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirá nt a következőképpen állítjuk elő: 1 g 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-lbenzopiránt 20 ml széntetrakloridban szobahőmérsékleten oldunk, majd 0,25 ml piridint és 10 ml 0,42 mólos széntetraldoridos klór-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 perc múlva nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és előbb 1 térfogat%-os metanol/diklór-metán elegygyel, majd 2 térfogat%-os metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. A terméket tercier-butil-metiléterből átkristályosítjuk 201 mg 6-klór-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-1 -benzopiránt kapunk, op.: 124-125 "C. 16. példa All. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-(2-piridil)-2,2,6-trimetil-2H-lbenzopiránból 2-(2,2,6-trimetil-2H-l -benzopirán- 4-il)-piridin-N-oxidot állítunk elő, op.: 189-191 °C (etil-acetátos átkristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-piridil)- 2,2,6-trimetil-2H-l-benzopiránt a 4. példa (A)-(D) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, 2-bróm-4-metil-anizolból és 2-ciano-piridinből állítjuk elő. 17. példa A 6. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2,2-dimetil-4-(2-piridil)-6-(trifluormetil)-2H-1 -benzopiránból 2-[6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-4-il]-piridin-N-oxi dot állítunk elő, op.: 149-152 *C (ciklohexános átkristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált 2,2-dimetil- 4-(2-piridil)-6-(trifluor-metil)-2H-l -benzopiránt a következőképpen állítjuk elő: (A) l,62g4-(trifluor-metil)-fenol, l,53g2-klór- 2-metil-3-butin és 10 g kálium-karbonát 50 ml acetonnal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A18., 42. és 66. óra után további 1,53-1,53 g 2-klór-2-metil-3-butint adunk hozzá. A teljes adagolás után 72 órával a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk kihűlni, majd dietil-éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5 térfogat%-os etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 4-(l,l-dimetil-2-propionil-oxi)-trifluormetil-benzolt kapunk. (B) A 4-(l,l-dimetil-2-propinil-oxi)-trifluormetil-benzolt a 6(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,2-dimetil-4-(2-piridil)-6-(trifluormetil)-2H-l-benzopiránná alakítjuk. 18. példa A 3. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 6-(tercier-butil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-1 -benzopiránból fehér, 128-130 "C-on olvadó szilárd anyag (ciklohexános átkristályosítás után) alakjában 2-[6-(tercier-butil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il 27 ]-piridin-N-oxidot állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált 6-(tercierbutil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l -benzopiránt a 3. példa utolsó bekezdésében leírtakkal analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy acetil-klorid helyett pivaloil-kloridot alkalmazunk. 19. példa 94 mg 6-benzoil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2- piridil)-2H-l-benzopirán és 52 mg m-klór-perbenzoesav 15 ml diklór-metánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a reakció vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljessé válik. A reakcióelegyet egymásután nátriumhidrogén-szulfit-oldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10 térfogat%-osmetanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Dietil-éteres eldörzsölés után 20 mg, 134-136 "C-on olvadó 2-(6-benzoil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-U)-piridin -N-oxidot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 6-benzoil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzo -piránt a következőképpen állítjuk elő: 264 mg alumínium-kloridot jéghűtés közben 237 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H- 1-benzopirán és 6 ml nitro-metán oldatához adunk. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 349 mg benzoil-kloridot adunk hozzá és a keverést előbb 0 "C- on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet dietü-éterrel hígítjuk és nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 2:3 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 94 mg 6-benzoil-3,4-dihidro-2,2-dimetü-4- (2-piridü)-2H-1 -benzopiránt kapunk. 20. példa 134 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(4-nitro-benzoil)-4-(2-piridü)-2H-l-pebzopiránt 15 ml diklóretánban oldunk és 72 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd egymásután nátriumhidrogén-szulfit oldattal és nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú etü-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 50 mg 2-[3,4-dihidro-2,2- dimetü-6-(4-nitro-benzoil)-2H-l-benzopiran-4-ü ]-piridin-N-oxidot kapunk, op.: 209-211 "C. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-2,2-dünetü-6-(4-nitro-benzoU)-4-(2-piridü)-2H-l -benzopiránt a következőképpen állítjuk elő: 200 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)- 2H-1-benzopiránt 10 ml nitro-metánban oldunk, az oldatot nitrogén-atmoszférában 0 "C-ra hűtjük, 240 mg finoman porított alumínium-kloridot adunk hozzá, 0 "C-on 5 percen át keverjük, majd 388 mg 4-nitro-benzoü-kloridot adagolunk be. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ma jd 120 mg alumínium-kloridot adunk hozzá és az elegyet 100 "C-on 45 perce nát keverjük. A reakció-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
