202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

.HU 202513 B

1

2

Találmányunk új benzopirán-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új benzopirán-származékok (mely képletben

R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, (1- 4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-, 1-4 szénatomos alkanoil- vagy karbamoilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport;

R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport:

R4 és R5 jelentése hidrogénatom; vagy

R4 hidroxilcsoportot és R5 hidrogénatomot képvisel; vagy

R4 és R3 együtt szén-szén-kötést képeznek és

R6 jelentése adott esetben halogénatommal, amino-, hidroxil-, fenü-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, 1-4 szénatomos alldl-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített 2-piridil-N-oxid-csoport vagy hidroxi-piridino-csoport vagy két nitrogénatomos 6-tagú heteroarü-N-oxid, vagy kinolino-N-oxid vagy izokinolino-N-oxid vagy a 2-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, amely adott esetben cianocsoporttal lehet helyettesítve)

és a bázikus (Ó általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására.

Az (I) általános képletű benzopirán-származékok értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek.

Az EP-A 76.075., PE-A 107.423. és EP-A

172.352. sz. európai szabadalmi bejelentésekben a 4-helyzetben laktám- vagy tiolaktámgyűrűvel helyettesített benzopirán-származékok és vérnyomáscsökkentő tulajdonságaik kerültek ismertetésre. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az idézett európai szabadalmi bejelentésekben leírt származékokkal ellentétben a 4-helyzetben aromás vagy N-heteroaromás gyűrűvel vannak helyettesítve.

Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik magasvérnyomás, vértolulással járó szívelégtelenség, Angina pectoris, perifériális és agyi érbetegségek és simaizom rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban — egyenes- vagy elágazóláncú, 1-7 szénatomos —előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmazó — alkilcsoportok értendők (pl. metü-, etil-, n-propü-, izopropil-, n-butü-, izobutil-, szekunder butil-, tercier-butil-, n-pentü-csoportok stb.). A kis szénatomszámú alkU-tio-csoportok és kis szénatomszámú alkilszulfonücsoportok képviselőiként a metü-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

tio- és etü-tio-csoportot illetve a metilszulfonü-, etilszulfonücsoportot stb. említjük meg. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés — önmagában vagy kombinációkban — oxigénatomon keresztül kapcsolódó kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik. A Ids szénatomszámú alkoxicsoport, pl. metoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxicsoport stb., míg a kis szénatomszámú alkoxikarbonü-csoport pl. metoxikarbonil-, etoxikarbonü-csoport stb. lehet. A „kis szénatomszámú alkanoUcsoport” kifejezésen legfeljebb 4 szénatomos primer vagy szekunder alkanoilcsoportok értendők (pl. acetil-, propionil-, butiril-, izobutirücsoport stb.).

Az R6 helyén levő arilcsoport monociklikus vagy biciklikus arücsoport lehet, amely a 2-helyzetű hidroxücsoporton kívül adott esetben egy vagy több további helyettesítőt (pl. halogénatomot, ciano- vagy kis szénatomszámú alldlcsoportot) hordozhat. Az árucsoportok példáiként a 2-hidroxi-fenü-, 4-klór-2-hidroxi-fenü-, 2-hidroxi-6-metU-fenü-, 4-ciano- 2-hidroxi-fenü-, 2-hidroxi-naftü-csoportot stb. említhetjük meg. Az R6 helyén levő N-heteroarücsoport monociklikus vagy biciklikus, egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó, és a 2-helyzetű hidroxü- vagy N-oxid-csoport meUett adott esetben egy vagy több további helyettesítőt (pl. halogénatomot, amino-, hidroxU-, benziloxi-, fenü-, (kis szénatomszámú alkU)-fenU-, kis szénatomszámú alkU-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonücsoportot) is hordozó N-heteroarücsoport lehet. A fenti N-heteroarü-csoportok példáiként az alábbi csoportokat soroljuk fel:

2-hidroxi-3 -piridü-, 2-hidroxi-4-metU-3-piridü-, 3-hidroxi-4-piridU-, 2-piridU-N-oxid-, 3-klór- 2-piridU-N-oxid-, 4-klór-2-piridU-N-oxid-, 5-klór- 2-piridü-N-oxid-, 6-klór-2-piridü-N-oxid-, 5-amino-2-piridü-N-oxid-, 6-amino-2-piridü-N-oxid, 5- hidroxi-2-piridU»N-oxid-, 5-benziloxi-2-piridü-N- oxid-, 5-fenü-2-piridü-N-oxid-, 5-(4-metü-fenU)- 2-piridü-N-oxid-, 3-metü-2-piridü-N-oxid-, 4-metU-2-piridU-N-oxid-, 5-metU-2-piridU-N-oxid-, 6- metU-2-piridü-N-oxid-, 4-metoxi-2-piridU-N- oxid-, 5-metoxikarbonü-2-piridü-N-oxid-, 2-pirazinU-1-oxid-, 2-pirimidinü-l-oxid-, 6-pirimidinü-1-oxid-, 2-kinolü-l-oxid-csoport stb.

Az R2 és R3 helyén eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek racém vagy optikaUag aktív alakban lehetnek jelen. Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot vagy R4 helyén hidroxilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (T) általános képletű vegyületek ugyancsak racemátokvagy optikailag aktív antipódok lehetnek. így az Rz és R3 helyén eltérő jelentésű, vagy R4 és RThidrogénatomot tartalmazó, vagy R4 helyén hidroxUcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek különböző diasztereomer formákban lehetnek jelen. Ezenkívül az R4 helyén hidroxUcsoportot és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében cisztransz izoméria lép fel. Az R6 helyén 2-helyzetű hidroxUcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek tautomer formában is jelen lehetnek.

Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges fenti izomer és tautomer formájának előáUítására kiterjed.

2