202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202512B

43

44

cém 6-/(5-bróm-péntü)-oxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8- tetrametil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilés ztert állítunk elő. A színtelen szilárd anyag 72,5-74,5 ‘C-on olvad (szilikagélen történő kromatografálás után), kitermelés 90%.

Analízis C20H29B1O4 képletre: számított: C:58,12,H:7,07,Br: 19,33%,

talált: C: 58,13, H: 7,15, Br: 19,30%.

74. példa

7,35 g (17,8 millimól), a 71. példa szerint előállított (R)-(+)-bróm-észter, 3,85 g (19,8 millimól) 2\4’-dihidroxi-3’-propü-acetofenon, 8,93 g (64,7 millimól) vízmentes kálium-karbonát, 154 ml vízmentes aceton és 77 ml vízmentes N Jí-dimetil-f ormamid elegyét keverés közben 5,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakciódegyet lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzd és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (10,8 g) szilikagélen történő kromatografálással és 2:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel végzett duálással (mozgó fázis), preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. 9,1 g (R)-(+)-6-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)pentiloxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-b enzopirán-2-karbonsav-metilésztert kapunk, kitermelés: 97%. Sárga olaj; [aj D- +26,62° (c-2, kloroform).

Analízis C31H42O7 képletre: számított: C: 70,70, H: 8,04%,

talált: C: 70,06, H: 8,18%.

75. példa

A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon a 72. példa szerint előállított S-(-)-bróm-észtert (8,4 g) 4,4 g 2,,4'-dihidroxi-3’-propil-acetofenonnal alkilezűnk. Sárga olaj alakjában 91%-os kitermeléssd (S)-(-)-6-/5-(4-acetü-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrame til-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilésztert állítunk elő.

Analízis C31H42O7 képletre: számított: C: 70,70, H: 8,04%,

talált: C: 70,13, H: 7,73%.

76. példa ~

A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,2 g, a 73. példa szerint előállított racém bórésztert 0,834 g 2\4’-dihidroxi-3’-propil-acetofenonnal alkilezűnk. Halványsárga olaj alakjában 72%-os kitermeléssel racém 6-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8 -tetrametü-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilé sztert kapunk.

Analízis C3 lH4207 képletre: számított: C: 70,70, H: 8,04%,

talált: C: 70,44, H: 7,97%.

77. példa

7,55 g (14,3 millimól), a 74. példa szerint előállított (R)-(+)-észter, 140 ml tetrahidrofurán, 90 ml víz és 12,6 g (0,21 mól)lítium-hidroxid-monohidrát elegyét szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

majd 17 órán át 0 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet hideg 3 n sósavba öntjük. A szerves anyagokat etil-acetáttal háromszor kiextraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-ldorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A sárga üvegszerű maradékot (7,3 g) 350g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1,2:1 és 1:1 arányú toluol-etüacetát elegyekkel eluáljuk. A kívánt karbonsavat (5 g) acetonitrüből átkristályosítjuk. 2,49 g (R)-(+)-6-/5-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)pentüoxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametü-2H-l-b enzopirán-2-karboqsavat kapunk. Kitermelés: 34%. Op.: 92,5-95 °C, [a]25D- +37,86° (c-2, kloroform).

Analízis C30H40O7 képletre: számított: C: 70,29, H: 7,87%,

talált: C: 70,25, H: 7,92%.

78. példa

A 77. példában ismertetett eljárással analóg módon 9,35 g (17,8 millimól), a 75. példa szerint előállított (S)-(-)-észter elszappanosításival színtelen szilárd anyag alakjában (S)-(-)-6-/5-(4-acetil-3- hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2 ,5,7,8-tetrametü-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat állítunk elő. Op.: 90-93,5 °C, [a] D- -38,18° (c-2, kloroform), acetonitriles átkristályosítás után).

Analízis C30H40O7 képletre: számított: C: 70,29, H: 7,87%,

talált: C:70,50,H:8,11%.

79. példa

A 77. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,8 g (11 millimól), a 76. példa szerint előállított racém észtert elszappanosítunk. Színtelen szilárd anyag alakjában 2,77 g racém 6-/5-(4-acetü-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentüoxi/-3,4-dihidro-2,5,7 ,8-tetrametü-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavat állítunk elő, op.: 92,5-95 °C.

Analízis C30H40O7 képletre: számított: C: 70,29, H: 7,87%,

talált: C: 70,28, H: 7,98%.

80. példa

2 g (4 millimól) racém 6-acetü-7-/5-(4-acetil-3- hidroxi-2-propü-fenoxi)-pentüoxi/-3,4-dihidro- 2H-1 -benzopirán-2-karbonsav és 155 ml víz elegyéhez 40 ml (4 millimól) 0,1 n vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban leszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk. A szüárd maradékot kevés etanolt tartalmazó forró etüacetátban oldjuk, majd hexánt adunk hozzá. Csapadék válik ki. Az elegyet 0 °C-on egy éjjelen át állni hagyjuk, majd vákuumban szűrjük. A szilárd anyagot 2:1 arányú etüacetát-hexán eleggyel mossuk, majd az átkristályosítási műveletet megismételjük. A terméket nagyvákuumban 60 °C-on szárítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 1,6 g mononátrium-sót kapunk, kitermelés: 77%.

Analízis C28H33NaOs képletre: számított: C: 64,61,H: 6,39, Na: 4,42%,

talált: C: 64,50, H: 6,55, Na: 4,17%.

23