202510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biocid hatású hetero policiklusos vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 20251 OB járásának alkalmazásával [Nucleic Acids Research, á, 2697 (1954)]), s a C. Hansch és A. Leo módszerével [Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979] meghatározott log P értékűk -2,0 és +2,5 között helyezkedik el. Amint azt fentebb kifejtettük, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a daganatok kezelésére, állatokon, az emlősöket is beleértve, különösen pedig embereken. A kezelés során az (I) általános képletű vegyület gyógyászatüag hatékony mennyiségét adjuk be gyógyászati készítmény formájában naponta egy vagy több alkalommal vagy más alkalmas program szerint, orálisan, reaktálisan, parenterálisan vagy helyi kezelést végzünk. Az (I) általános képletű vegyület hatékony biocid hatást kifejtő mennyisége természetesen különféle tényezőktől függ, és azt végül is az orvosnak kell megállapítania. Ezek a tényezők a következők: a kezelést igénylő állapot, a beadás módja, a gyógyászati készítmény típusa, a kezelt egyed testsúlya, életkora és általános állapota, valamint a beadni kívánt konkrét vegyület. A célszerű dózis 0,1 -120 mg/testtömeg kg, előnyösen 1,5-50 mg/kg, különösen előnyösen 10-30 mg/kg. A teljes napi dózist beadhatjuk egyszerre vagy több részletben, például 2-6 részletben, vagymeghatározott időtartamú intravénás infúzióval. Például egy 75 kg tömegű emlősnél a napi dózis 8 mg és 9000 mg közötti, általában napi 2000 mg. Ha ezt több részletben adjuk be, akkor például 4 alkalommal adagolhatunk 500-500 mg (I) általános képletű vegyületet gyógyászati készítmény alakjában, naponta. Jóllehet az (I) általános képletű vegyületet vagy valamely savaddíciós sóját önmagában is beadhatjuk, előnyösebb ha a hatóanyagot gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely savaddíciós sóját tartalmazzák, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyag és adott esetben más gyógyhatású anyagok mellett. Az alkalmazott egy vagy több vivőanyagnak olyan értelemben kell gyógyászatilag elfogadhatónak lennie, hogy összeférhető legyen a készítményben jelenlevő többi alkotórésszel, és ne legyen káros a kezelt egyedre. A gyógyászati készítményt úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal/anyagokkal összekeverjük, és a keveréket önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Jóllehet az (I) általános képletű vegyületek daganatellenes hatása valószínűleg a szabad bázishoz kötődik, gyakran célszerűbb az (I) általános képletű vegyület valamely savaddíciós sójának a beadása. A találmány szerint orálisan, rektálisan vagy parenterálisan beadható gyógyászati készítményt állítunk általában elő. A parenterálisan beadható készítmény magába foglalja a szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán beadható készítményeket is. Előnyösen orálisan vagy parenterálisan beadható gyógyászati készítményeket állítunk elő. A gyógyászati készítményeket célszerűen egy7 ségnyi dózist tartalmazó formává alakítjuk. Előállításuk bármüyen, a gyógyszerkészítésnél ismert módszerrel történhet. Mindegyik ismert módszernél a hatóanyagot egy vagy több vivőanyaggal elegyítjük. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot folyékony vivőanyaggal és/vagy finom eloszlású szüárd vivőanyaggal elegyítjük, és a homogén elegyet kívánt esetben a megfelelő készítményformává alakítjuk. Az orálisan beadható gyógyászati készítmények állhatnak egymástól elkülönülő egységekből, amelyek meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Ilyenek például a kapszulák, tabletták, drazsék stb. Az orálisan beadható készítmény lehet még por, granulátum vagy vizes vagy nemvizes folyadékkal készült szuszpenzió, például szirup, elixir vagy emulzió. A tabletta sajtolással vagy öntéssel készülhet, adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával. Sajtolás alkalmazásakor a „szabadon folyó” alakban lévő hatóanyagot, például port vagy granulátumot adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, közömbös hígítószerrel, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverjük össze, és alkalmas gép segítségével sajtoljuk. Öntés alkalmazása esetén az elporított hatóanyag és az alkalmas vivőanyag keverékét alkalmas gépen öntésnek vetjük alá. Szirup készítéséhez a hatóanyagot tömény vizes cukoroldathoz, például szacharóz-oldathoz adjuk. Emellett az oldathoz egyéb segédanyagokat is adhatunk, például ízesítőszereket, a cukor kristályosodását késleltető szert vagy valamelyik más alkotórész oldhatóságát növelő szert, így egy többázisú alkoholt, például glicerint vagy szorbitot. A rektálisan beadható készítmény például kúp lehet, amely egy szokásos vivőanyagot, így kakaóvajat tartalmaz. A parenterálisan beadható gyógyászati készítmények célszerűen steril, vizes, a kezelt egyed vérével izotóniás közegben tartalmazzák a hatóanyagot. Ezek a gyógyászati készítmények előnyösen az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag és farmakológiaüag elfogadható savaddíciós sójának olyan oldatából állnak, amely izotóniás a kezelt egyed vérével. így a célszerű, parenterálisan beadható gyógyászati készítmény desztillált vizet, desztillált vízzel készült 5%-os dextróz-oldatot vagy fiziológiás sóoldatot tartalmaz oldószerként, s a hatóanyag az (I) általános képletű vegyület olyan gyógyászatilag és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sója, amely megfelelően oldódik ezekben az oldószerekben. Ilyen savaddíciós só például a hidroklorid, izetionát és a metán-szulfonát, előnyösen ez utóbbi. A gyógyászati készítmény tömény oldat vagy szilárd anyag is lehet, amely az (I) általános képletű vegyületet tartalmazza, és a megfelelő oldószerrel történő hígítással párénterális beadásra alkalmas oldatot szolgáltat. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények a fentebb említett alkotórészeken kívül egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak, például hígítószereket, puffer anyagokat, ízesítőszereket, kötőanyagokat, felületaktív anyagokat, sűrítőszereket, kenőanyagokat, tartósítószereket (az antioxidánsokat is ideértve) stb. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
