202510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biocid hatású hetero policiklusos vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 20251 OB tek közül előnyös vegyületek az alábbiak: 2-metil-2-{[(7-metü-7H-benzo[c]karbazol-10- il)-metil]-amino}-l,3-propándiol, és 2-{[(benzo[b]nafto[2,1 -d]furán-5-il)-metü]-a mino}-2-metü-l,3-propándiol, továbbá e vegyületek savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói lehetnek szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval, és a szerves savakkal, például izetionsawal (2-hidroxi-etil-szulfonsawal), maleinsawal, malonsavval, borostyánkősavval, szalicilsavval, borkősavval, tejsavval, citromsavval, hangyasavval, laktobionsawal, pantoténsawal, metán-szulfonsawal, etánszulfonsawal, benzol-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsawal, naf talin-2-szulfonsawal vagy aszkorbinsawal, továbbá aminosawal mint glicinnel alkotott savaddíciós sók. Előnyösek a farmakológiaüag és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sók, főképpen azok, amelyek oldhatók a parenterális beadásra alkalmas oldószerekben. Ilyen előnyös savaddíciós sók például a hidrokloridok, metán-szulfonátok vagy az izetionátok. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a találmány értelmében az alábbi módszerek szerint állíthatjuk elő: a) Egy (II) általános képletű vegyület redukciója, ahol Ar és R1 jelentése a fenti. A (II) általános képletű vegyületet vagy megfelelő védett származékát redukáljuk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. Az ilyen reakciónál alkalmazott reagenseket és reakciókörülményeket a szakember ismeri, és minden olyan reagens és reakciókörülmény használható, amelynél nem következik be az aromás gyűrűrendszer redukciója. A (II) általános képletű vegyület vagy egy alkalmas védett származéka redukciójához valamely redukálószert alkalmazunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A redukciót célszerűen fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel, nátriumbórhidriddel, nátriumciano-bórhidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen hidrogénnel fém katalizátor, így palládium vagy platina jelenlétében, vagy a fentiekkel egyenértékű reagenssel végezzük, mint amüyent a következő irodalmi hely ismertet: J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, McGraw-Hill, New York, 1977,819-820. oldal. A redukciónál a (II) általános képletű vegyület célszerűen oldatban van. Oldószerként a redukálószerrel összeférhető közömbös oldószert vagy oldószerelegyet alkalmazunk. A redukciót nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például 0 és 80 “C között, előnyösen szobahőmérsékleten vitelezzük ki. Ha a redukálószer lítiumalumíniumhidrid vagy hasonló reagens, akkor alkalmas oldószerek például az éterek, így tetrahidrofurán, dietiléter vagy 1,2- dimetoxi-etán, adott esetben további szénhidrogén oldószer, így toluol, benzol vagy hexán jelenlétében. Ha a redukálószer nátriumbórhidrid vagy hasonló reagens, akkor alkalmas oldószerek például az alkoholok, így etanol, metanol vagy izopropanol, adott esetben további szénhidrogén oldószer, így to-3 luol, benzol vagy hexán, vagy további éter oldószer, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében. Ha a redukálószer nátrium-ciano-bórhidrid vagy hasonló reagens, akkor alkalmas oldószerek például a nátriumbórhidridnél leírtak, és a redukciót célszerűen valamely sav, előnyösen jégecet vagy sósavas etanol jelenlétében folytatjuk le, lásd például a következő irodalmi helyet: R. Hutchins és munkatársai, Organic Preparations and Procedures International, 1L 201 (1979). Katalitikus hidrogénezés alkalmazása esetén alkalmas oldószerek például az alkoholok, így metanol vagy etanol, további szénhidrogén oldószer, így toluol vagy benzol, vagy éter oldószer, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán, és adott esetben egy sav, például jégecet vagy sósavas etanol vagy más sav jelenlétében. A (II) általános képletű vegyület védőcsoporttal ellátott származékaiból célszerűen akkor indulunk ki, ha redukálószerként lítiumalumíniumhidridet használunk. Előnyös védőcsoportok azok, amelyek összeférhetők az alkalmazott redukálószerrel, és könnyen eltávolíthatók a vegyületet egyébként nem károsító körülmények között. Ilyenek például a benzU-, tetrahidrofuranil- vagy izopropilidén-éter védőcsoportok. Gyakran előnyös, ha a (H) általános képletű vegyületet nem különítjük el az előállítása után, hanem egy ArCHO általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, egy NH2R1 általános képletű aminnal, ahol R1 jelentése a fenti, reagáltatunk, és az üyen módon képződő (II) általános képletű vegyületet in situ redukáljuk. Az ArCHO és NH2R1 általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen olyan reakciókörülmények és reagensek alkalmazásával vitelezzük ki, amelyek a szakember számára ismertek. A reagáltatást például valamely sav, így egy szulfonsav, mint p-toluol-szulfonsav jelenlétében, alkalmas közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben, célszerűen toluolban végezzük, miközben a vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk, majd lefolytatjuk a redukciót megfelelő oldószerben, előnyösen etanolban vagy metanolban. Úgy is eljárhatunk, hogy az egyensúlyi körülmények között alkalmas oldószerekben előállított (II) általános képletű vegyületet in situ redukáljuk megfelelő redukálószerrel, célszerűen nátrium-cianobórhidriddel. Az ArCHO általános képletű vegyület védett aldehid alakjában lehet jelen, például acetálként, amely az alkalmazott reakciókörülmények között aldehiddé alakul át. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy egy ArCHO általános képletű vegyületet szintetizálunk a megfelelő policiklusos aromás szénhidrogén és formüezőszer reakciójával. A formilezőszer például ón(TV)tetraklorid és a CI2CHOCH3 képletű vegyület reakciójával nyert reagens, vagy ezzel egyenértékű reagens, amelyet például A. Reiche és munkatársai módszerével állítunk elő [Chem. Bér., 91, 88 (I960)], vagy más szokásos formilező reagens lehet. Alkalmazhatjuk például a Gatterman-Koch reakciót, amelynél a reagens CO/HCI/AICI3/G1CI, a Gatterman reakciót, amelynél a reagens HCN/HCl/ZnCl2 és a Vilsmeier reak4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
