202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509B kloriddal (10 ml) extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanollal kezeljük, így kristályos szilárd anyag válik Id, amelyet szűréssel összegyűjtünk. A kapott terméket etü-acetátból átkristályosítjuk, így kapjuk az 1 -(6,7-dimetoxi-1,2-dihidro-3-naf toü)-4-(2,3,4-trimetoxi-benzü)-piperazint (1,2 g) színtelen poralakú kristályokként, op.: 166-167 'C. Elemanalízis a C27H32N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 65,31, H: 6,50, N: 5,64%, kapott: C: 65,52, H: 6,52, N: 5,66%. 71. példa 2.3- Dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklohept én-8-karbonsav (0,5 g), tionü-klorid (1 ml) és toluol (10 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Akapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 2,3-dimetoxi-6,7- dihidro-5H-benzocikloheptén-8-karbonil-kloridot feloldjuk metüén-kloridban (6 ml). A kapott oldatot 3 perc alatt keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 1 -(3,4,5-trietoxi-benzoü)-piperazin-hidroklorid (0,75 g), trietü-amin (1,0 g) ésmetilén-klorid (10 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (30 ml) adunk és a metüénkloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metüénkloriddal (15 ml) extraháljuk. A metüén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamardó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát/aceton-10:10:1), így kapjuk az l-(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-il-karbonil)-4-(3,4,5-trietoxi-benzoil) -piperazint (0,95 g). Akapott terméket etü-acetát és hexán elegyéból átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 125-126 °C. Elemanalízis a C31H40N2O7 . IMH2O összegképlet alapján: számított: C: 66,82, H: 7,33, N: 5,03%, kapott: C: 66,84, H: 7,29, N: 4,99%. 72. példa 2.3- Dietoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén -8-karbonsav (0,8 g), tionü-klorid (2,2 ml) és toluol (12 ml) elegyét 1 órán át visszaf olya tás közben forraljuk. Akapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 2,3-dietoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8 -karbonü- kloridot feloldjuk metüén-kloridban (6 ml). A kapott oldatot 3 perc alatt keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazinhidroldorid (1,14 g), trietü-amin (1,8 g) és metüénklorid (18 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (50 ml) adunk és a metüénkloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metüénkloriddal (30 ml) extraháljuk. A metüén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 39 csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: hexán/etü-acetát/aceton- 2:2:1), így kapjuk az l-(2,3-dietoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-il-karbonü)-4-(3,4,5-trimetoxi-b enzü)-piperazint (1,3 g). A kapott terméket átkristályosítjuk etü-acetátból, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 183-184 °C. Elemanalízis a C30H40N2O6 összegképlet alapján: számított: C: 68,68, H: 7,68, N: 5,34%, kapott: C: 68,98, H: 7,73, N: 5,32%.. A kapott terméket (1,1 g) etanol és etü-éter elegyében hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az 1- (2,3-dietoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8- il-karbonü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazinhidrokloridot (1,1 g) színtelen kristályokként, op.: 182- 184'C. Elemanalízis a C30H40N2O6 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 64,22, H: 7,36, N: 4,99%, kapott: C: 63,97, H: 7,37, N: 4,87%. 73. példa 2.3- Dietoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén -8-karbonsav (0,8 g), tionü-klorid (2,2 ml) és toluol (12 ml) elegyét 1 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. Akapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 2,3-dietoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-karbonü-kloridot feloldjuk metüén-kloridban (6 ml). A kapott oldatot 3 perc alatt keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük l-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazinhidroklorid (1,0 g), trietü-amin (1,1 g) és metüénklorid (15 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyhez vizet (30 ml) adunk és a metüén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metüén-kloriddal (20 ml) extraháljuk. A metüén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: etü-acetát/hexán/aceton- 12:8:5), így kapjuk az 1- (2,3 -dietoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8 - ü-karbonü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazint (1,45 g). A kapott terméket etü-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 183- 185'C. Elemanalízis a C30H38N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 66,90, H: 7,1 l.N: 5,20%, kapott: C: 66,78, H: 7,13, N: 5,13%. 74. példa 2.3- Dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklohept én-8-karbonsav (1,8 g), tionü-klorid (3 ml) és toluol (30 ml) elegyét 1 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban (25 ml). A kapott oldatot keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 1-formü-piperazin (2,0 g) és metüén-klorid (30 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Víz hozzáadagolása után a reakcióelegyet metüén-kloriddal 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
