202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202599B alapján: számított: C: 65,93, H: 7,54, N: 4,66%, kapott: C: 65,57, H: 7,55, N: 4,62%. 24. példa 3-Metoxi-2-naftoesav (1 g), tionil-klorid (3 ml) és benzol (20 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk A visszamaradó anyaghoz toluolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepároljuk így a 3-metoxi-2-naftoil-kloridot kapjuk amelyet feloldunk toluolban (20 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtet jűk l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-dihidroklorid (1,8 g), trietil-amin (2,5 g) és N,N-dimetil-acetamid (20 ml) elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (100 ml), etü-acetátot (100 ml) és hexánt (50 ml) adunk és alaposan összerázzuk A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk A kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan (hexán/aceton- 2:3-l:2) tisztítjuk és etü-acetátban hidroldoridjává alakítjuk, majd etü-éterrel hígítjuk és így por válik ki. A felülúszót dekantálással eltávolítjuk és a csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk így kapjuk az 1- (3-metoxi-2-naftoil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pi perazin-hidrokloridot (1,9 g) színtelen porként. Elemanalízis a C26H30N2O5 . HCl . 3/2H20 összegképlet alapján: számított: C: 60,75, H: 6,67, N: 5,45%, kapott: C: 60,92, H: 6,17, N: 5,44%. Tömegspektrum (m/z): 450 (M*). 25. példa A 24. példa szerint dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy l-metoxi-2-naftoesavat (1 g) és tionü-kloridot (3 ml) alkalmazunk így az l-metoxi-2-naftoü-kloridot kapjuk amelyet l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)piperazin-dihidrokloriddal (1,8 g) reagálta tunk A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 3:2—1:2), majd etilacetát és etü-éter elegyében hidrokloridjává alakítjuk A kapott port etil-acetátból átkristályosítjuk, így az l-(l-metoxi-2-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxibenzü)-piperazin-hidrokloridot (1,7 g) kapjuk színtelen kristályokként, op.: 194-197 ‘C (bomlás). Elemanalízis a C26H30N2O5. HC1. H2O összegképlet alapján: számított: C:61,84,H:6,59,N:5,55%, kapott: C: 61,91, H: 6,35, N: 5,30%. 26. példa Antrakinon-2-karbonsavat (1 g) a 24. példában leírtak szerint tionil-kloriddal (3 ml) reagáltatunk. A kapott savkloridot l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-dihidrokloriddal (1,5 g) reagálta tjük A kapott terméket etü-acetát/etü-éter elegyéből átkristályosítjuk és így az l-(2-antrakinonü-karbonü)-4- (3,4,5-trimetoxí-benzil)-piperazint (0,7 g) kapjuk halványsárga kristályokként, op.: 158-160 ’C. Elemanalízis a C29H28N2O6 összegképlet alapján: számított: C: 69,59, H: 5,64, N: 5,60%, kapott: C: 69,63, H: 5,68, N: 5,58%. 19 27. példa 28%-os metanolos nátrium-metoxid (14 g) oldatnak csökkentett nyomáson történő bepárlásával előállított nátrium-metoxid por, 6,7-di(benzil-oxi)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenon (7,17 g) és dimetilkarbonát (36 g) elegyét 5 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk A kapott reakcióelegyhez vizet (100 ml), etil-acetátot (200 ml) és hexánt (50 ml) adunk A kapott reakcióelegyet sósavoldattal megsavanyítjuk és alaposan összerázzuk A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk így a 6,7- di(benzil-oxi)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoes av-metü-észtert kapjuk A kapott terméket feloldjuk metanol (100 ml) és metilén-klorid (100 ml) elegyében. A kapott oldathoz nátrium-bór-hidridet (0,5 g) adunk és szobahőmérsékleten keverjük 30 percig tartó keverés után további nátrium-bór-hidridet (0,5 g) adunk a reakcióelegyhez és 30 percig keverjük, majd hozzáadunk vizet (500 ml). A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddai (100 ml) extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát- 4:2-2:1) és így színtelen olajos terméket kapunk. A kapott terméket etü-éterből kristályosítjuk, így 6,7- di(benzü-oxi)-l -hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf toesav-metü-észtert (2,6 g) kapjuk színtelen kristályokként, op.: 121-124 ’C. Elemanalízis a C26H26O5 összegképlet alapján: számított: C: 74,62, H: 6,26%, kapott: C: 74,89, H: 6,32%. A kapott terméket (2,5 g) feloldjuk metanolban (100 ml). Akapott oldathoz nátrium-hidroxidnak (3 g) a vizes oldatát (10 ml) csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk A visszamaradó anyaghoz vizet (200 ml) adunk és a reakcióelegyet sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk A visszamaradó anyaghoz dioxánt (10 ml) és tömény sósav-oldatot (4 ml) adunk és a reakcióelegyet 2 percig 80 °C hőmérsékleten, majd 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk Az így kapott reakcióelegyhez vizet (200 ml) adunk és a kapott kiváló csapadékot szűréssel összegyűjt-Íük és aceton és etanol elegyéből átkristályosítjuk gy a 6,7-di(benzil-oxi)-l,2-dihidro-3-naftoesavat (1,7 g) kapjuk színtelen prizmákként op.: 173-176 •c. Elemanalízis a C25H22O4 összegképlet alapján: számított: C: 77,70, H: 5,74%, kapott: C: 77,53, H: 5,75%. 28. példa A 6. példában leírt amidálási reakciót folytatjuk le 6,7-di(benzü-oxi)-l,2-dihidro-3-naftoesavat (0,5 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-dihidrokloridot (0,69 g), trimetü-amint (0,52 g), N,N-dimetü-formamidot (10 ml) és dietil-foszfor-cianidátot (0,75 ml) alkalmazva. A kapott terméket szüikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1 -1:2), majd etil-acetát és etil-éter 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
