202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
.HU 202509 B A találmány tárgya eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Számos PAF-antagonista hatású vegyület ismert és ismertek olyan 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok, amelyek PAF-antagonista aktivitásúak, ilyeneket ismertet a 112060/1986. és 233675/1986. számú japán közrebocsátási irat. Az itt ismertetett vegyületek közül nagyon kevés mutat fel megfelelő PAF-antagonista aktivitást az élő szervezetben és olyan 1,4-diszubsztituált piperazin-származékokat nem írtak le, amelyek a piperazingyűrühöz karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó kondenzált policiklusos szénhidrogéncsoportot tartalmaznak. Abban az esetben is, amikor a vegyületek élő szervezetben is kielégítő PAF-antagonista hatásúak, számos vegyületnek az alkalmazása korlátozott, mivel orális adagolás esetén nem mutatnak fel PAF-antagonista hatást [LifeScience32,1975-1982(1983)].A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben A egy vagy két benzolgyűrűvel kondenzált 5-8 tagú, adott esetben további kettőskötést vagy kötéseket, oxocsoportot vagy hidroxücsoportot tartalmazó aliciklusos csoport, amely a benzolgyűrűn 1- 3-szorosan hidroxücsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenil-(l-4 szénatomos alkü)oxi-csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy benzoil-oxi-csoporttal helyettesített, R jelentése 2-3-szorosan 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenücsoport, és X jelentése metüén-, karbonil- vagy tiokarbonücsoport és mértéke 2 vagy 3. A találmány magában foglalja a vegyületek sóinak az előállítását is. A vegyületek hatásos vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) antagonisták. A PAF foszfolipid szerkezetű, az élő szervezetben előforduló kémiai transzmitter. Megállapították, hogy a PAF az élő szervezetben kapcsolatban van az allergia, az anaphylaxis és a gyulladás létrejöttével, ezen kívül a PAF erős hipotenzív hatású és vérlemezke-agglutináló hatású. Ha a PAF-t állatoknak adagoljuk, az állat az adott esettől függően sokk révén elpusztulhat. A PAF által okozott sokk tünetei nagymértékben hasonlóak az endotoxin által okozott sokk tüneteihez, így tehát a PAF kapcsolatban van az endotoxin sokk-kai is. Számos PAF-antagonista hatású vegyület ismert, ezek közül azonban csak kevés PAF-antagonista hatású az élő szervezetben. Még abban az esetben is, ha az élő szervezetben létrejön a PAF-antagonista hatás, a vegyületek sok esetben korlátozottan adagolhatok. A találmányunk tárgyát tehát új (I) általános képletű 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok, ezek sói, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. A vegyületek kiválóan abszorbeálódnak az intesztinális csatornában és orális adagolásnál kiváló PAF-antagonista hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletben A jelentésében az egy 1 vagy két benzolgyűrűvel kondenzált 5-8 tagú, adott esetben további kettős kötést vagy kötéseket, oxocsoportot vagy hidroxücsoportot tartalmazó diciklusos csoport lehet például indenü-, (lH-indenü-, 2H-indenü-), indanü-, naftü-, dihidronaftü-, (1,2- dihidronaftü-, 2,3-dihidronaftü-), tetrahidro-naftü-, (1,2,3,4-tetrahidronaftü- stb.), fenantrü-, dihidrofenantrü-, antril-, dihidroantril-, (9,10-dihidroantrü- stb.), fluorenü-, (3H-fluorenü-, 9H-fluorenü- stb.), dihidrofluorenü-, tetrahidrofluorenü-, benzocikloheptentü-, (5H-benzocikloheptentüstb.), dihidrobenzocikloheptenü-, (6,7-dihidro-5H- benzociklopentü- stb.), tetrahidrobenzo-cikloheptenil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptenilstb.), dibenzocikloheptenil- (5H-dibenzo[a,b]cikloheptenil-, 5H-dibenzo[a,c]cikloheptenü- stb.), benzociklooktenil-, dihidro-benzociklooktenü- (5,6- dihidrobenzociklooktenü- stb.), tetrahidrobenzociklooktenü-(5,6,7,8-tetrahidrobenzociklooktenilstb), hexahidrobenzociklooktenü-, oktahidrobenzociklooktenil-csoport stb. A jelentésében a kondenzált policiklusos szénhidrogéncsoport lehet természetesen olyan csoport is, amelyben a benzolgyűrű egy, kettő vagy három szubsztituenst tartalmaz. Ilyen szubsztituens lehet például az 1-4 szénatomos alkoxicsoport, az (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, a hidroxücsoport, az alkanoü-oxi-csoport. Ha a kondenzált policüdusos szénhidrogéncsoport kettő vagy több szubsztituenst tartalmaz, ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek. Az előzőekben felsorolt szubsztituensek között az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-csoport. Az (1 -4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport például etoxi-metoxi-, metoxi-etoxi-, butoxi-etoxi-, etoxi-propoxi-csoport. A 2-5 szénatomos alkanoüoxi-csoport például acetoxi-, propanoü-oxi-, butirü-oxi-, pivaloil-oxi-csoport. A jelentésében a kondenzált policüdusos szénhidrogéncsoport pédlául a következő lehet: 1 -naf tü, 2-naftü-, l-metoxi-2-naftü-, 3-metoxi-2-naftü-, 6-metoxi-2-naftil-, 6,7-dimetoxi-2-naftil-, 5,6,7- trimetoxi-2-naftil-, 6-butoxi-2-naftü-, 6,7-dibutoxi-2-naftü-, 7-metoxi-l,2-dihidro-3-naftü-, 6,7-dimetoxi-l,2-dihidro-3-naftü-, 7,8-dimetoxi-l,2-dihidro-4-naftü-, 6,7,8-trimetoxi-l,2-dihidro-3-naftü-, 6,7-dietoxi-l,2-düiidro-3-naftü-, 6,7-dipropoxi-1,2-dihidro-3-naftü-, 6,7-dibutoxi-1,2-dihidro- 3-naftil-, 7-benziloxi-l,2-dihidro-3-naftil-, 7-hidroxi-l,2-dihidro-3-naftü-, 6,7-dibenzüoxi-l,2-dihidro-3-naftil-, 6,7-dihidroxi-l,2-dihidro-3-naftil, 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftü-, 7-acetoxi-1.2- düiidro-3 -naftü-, 6,7-diacetoxi-1,2-dihidro-3- naftil-, 7-benzoüoxi-l,2-dihidro-3-naftü-, 6,7-dibenzoiloxi-l,2-dihidro-3-naftU-, 7-(2-metoxi-etoxi)-l,2-dihidro-3-naftü-, 7-(3-metoxi-propoxi)-1.2- dihidro-3-naftü-, 6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-1.2- dihidro-3-naftü-, 5,6-dimetoxi-2-indanü-, 5,6- dimetoxi-lH-2-indenü-,3,4-dimetoxi-6,7-dihidro- 5H-8-benzocüdoheptenü-, 2,3 -dimetoxi-6,7 -dihidro-5H-8-benzociklohepenütil-, 2,3-dietoxi-6,7-dihidro-5H-8-benzocikloheptenü-, 2,3-dipropoxi-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
