202508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált piperazinszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202508B keresztül keverünk 100 ’C-on. Az elegyet hagyjuk lehűlni, 400 ml kloroformban felvesszük, 200 ml 2 n nátronlúggal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és a kloroformot elpároljuk. az l-etoxi-karbonil-4-[2-(4-fluor-fenü)etü]-piperazin világos sárga olaj alakjában marad vissza. 37,2 g l-etoxi~karbonü-4-[2-(4-fluor-fenü)etilj-piperazint 55 ml etanolban oldunk és keverés közben cseppenként 47 g kálium-hidroxidnak 12,5 ml vízzel készült oldatát hozzáadjuk. 6 órán keresztül keverés közben 115-120 ’C-on melegítjük az elegyet, szárazra pároljuk, toluollal felvesszük, telített nátrium-ldorid-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó l-[2-(4-fluor-fenil)-etü]-piperazint dihidroldoridon keresztül tisztíthatjuk, amely 270-272 °C-on olvad. 18. példa Analóg módon, amint a 17. példában leírtuk, 5,7 g l-[2-(4-fluor-fenü)-etil]-piperazin és 5,7 g 4- klór-benzoil-klorid reakciójával nyerjük az l-[2- (4-fluor-fenil)-etil]-4-(4-klór-benzoil)-piperazint. A hidroklorid 239-241 °C-on olvad. 19. példa Analóg módon, amint a 17. példában leírtuk, 7,2 g 4-fluor-benzoil-kloriddal végzett reakcióval nyerjük az l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-(4-fluorbenzoil)-piperazint. A hidroklorid 218-225 °C-on olvad. 20. példa Analóg módon, amint a 17. példában leírtuk, nyerjük 5,3 g l-[2-(4-fluor-fenil)-etü]-piperazin és 5.1 g 3-metoxi-benzoil-klorid reakciójával az l-[2- (4-fluor-fenil)-etil]-4-(3-metoxi-benzoil)-piperaz int. A hidroklorid 206-208 °C-on olvad. 21. példa 5 g l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-piperazint oldunk 75 ml diklór-metánban és 10 percen belül, cseppenként 4,65 g 2-trifluor-metil-benzoil-klorid oldatával elegyítjük. Az elegyet 5 percig hevítjük visszafolyatóbűtő alkalmazásával, 1 órán keresztül állni hagyjuk szobahőmérsékleten, szárazra pároljuk, meleg acetonnal kivonjuk és hexánnal lecsapjuk. Az l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(2-trifluor-metil-benzoi l)-piperazin-hidrokloridot nyerünk, op..‘ 212- 214 “C. 22. példa Analóg módon, amint a 18. példában leírtuk, 5 g 1 -[2-(4-klór-fenil)-etil]-piperazint reagáltatva 4,65 g 3-trifluor-metü-benzoü-kloriddal, ill. 4-trifluor-metil-benzoil-kloriddal kapjuk az l-[2-(4- klór-fenil)-etilJ-4-(3-trifluor-metil-benzoil)-piper azin-hidrokioridot, op.: 233-235 C (bomlik) és az l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(4-trifluor-metil-benzo -U)-piperazin-hidrokloridot, op.: 235-237 °C. 23. példa 22,4 g l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-piperazint és 12.1 g trietil-amint 200 ml metUén-ldoridban ol15 dunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük és 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 18,6 g p-metü-benzoil-kloridot 30 ml metilén-kloridban oldva. A reakcióelegyet egy éjjelen keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, 2 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot alkoholból kétszer átkristályosítjuk. így megkapjuk az l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4- (4-metil-benzoil)-piperazint, op.: 105-106 °C. 24. példa 6,6 g l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-piperazin 70 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten keverve, cseppenként, 10 perc alatt elegyítjük 4,7 g 2-fluor-benzoilklorid 20 ml metilén-kloriddal készült oldatával. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten, kb. 250 ml metilénkloriddal hígítjuk, nátronlúggal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot a hidrokloridon keresztül tisztítjuk. így az 1 -[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(2-fluor-benzoil)-piperazin-hidrokloridot kapjuk, op.: 233-235 °C. 25. példa 13,4 g l-[2-(4-klór-fenil)-etiI]-piperazint 100 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük és cseppenként, 10 perc alatt hozzáadjuk 4,7 g 2-metil-benzoil-klorid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. A szuszpenziót leszívatjuk és jéghideg metilén-klorid/éter eleggyel mossuk, szárítjuk. így az l-[2-(4-klór-fenü)-etil]-4-(2-metü-benzoil)-piperazin-hidroklori dot kapjuk, op.: 234-235,5 “C. 26. példa 13,5g l-[2-(4-klór-fenil)-etü]-piperazint 100ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük és 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 11,1 g2,6-dimetü-benzoil-kIorid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. A szuszpenziót leszívatjuk és jéghideg metilén-kloriddal, végül éterrel utánamossuk, szárítjuk. így az 1- [2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(2,6-dimetil-benzoil)-piperazin-hidrokloridot kapjuk meg, op.: 259-261 ”C. 27. példa 7,97 g 1 -[2-(4-ldór-fenil)-etil]-piperazint és 3,6 g trietil-amint tartalmazó, 150 ml metilén-kloridos oldatot szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot cseppenként 10 perc alatt elegyítjük 6,51 g 3-dimetil-amino-benzoil-klorid 130 ml metilén-kloriddal készült oldatával. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, metilén-kloriddal hígítjuk, 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. így nyerjük az l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(3- dimetil-amino-benzoil)-piperazint, op.: 110— 112°C. A 3-dimetil-amino-benzoü-kloridot a következőképpen állítjuk elő: 6,66 g 3-dimetil-amino-benzoesavat oldunk ló 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
