202507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benztiazolil-karboxamid-származékok előállítására
HU 202507B ban van. Ezektől a mennyiségektől természetesen szükség esetén el is térhetünk a kezelendő beteg állapotától és a beadás módjától függően. Ezeket a vegyületeket szokásos gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal kombinációban gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a betegeknek az előzőekben megadott módon és a beadás egy adagban vagy több adagban történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket különböző adagolási formákban adhatjuk be, például különböző gyógyszerészetileg elfogadható közömbös vivőanyagok felhasználásával készített formákban. Ilyen adagolási formák a tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, kemény cukorkák, porok, spray-k, vizes szuszpenziók, elixírek, szirupok és hasonlók lehetnek. Ilyen vivőanyagok a szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem mérgező szerves oldószerek, valamint hasonló anyagok. Ezenkívül az ilyen orális gyógyszerészeti formák megfelelően édesítve és/vagy illatosítva lehetnek különböző olyan típusú szerekkel, amelyek szokásosan használatosak erre a célra. Általában a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek Uyen orális adagolási formákban körülbelül 0,5 tömeg%-tól egészen 90 tömeg%ig terjedő mennyiségben lehetnek jelen az egyes készítmények teljes tömegére számítva. Ezek a mennyiségek olyan nagyságúak, amelyek megfelelnek a kívánt egységadagoknak. Orális beadás céljára a tabletták tartalmaznak különböző tablettaanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, amelyek a leghasználatosabbak, továbbá különféle szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőféleségeket, előnyösen burgonyakeményítőt és tápiókakeményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és arabgumival együtt. Ezeken kívül csúsztatóanyagokat, így magnézium-sztearátot, nátrium-laurü-szulfátot és talkumot is gyakran használunk a tablettakészítésnél. Hasonló típusú szilárd készítményeket is alkalmazhatunk töltőanyagokként lágy- és keménytöltetű zselatinkapszulákban. Előnyös anyagok ilyen célokra a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagymolekulatömegű polietilén-glikolok. Abban az esetben, ha vizes szuszpenziókra és/vagy elixírekre van szükség orális beadáshoz, akkor a hatóanyagot különböző édesítő szerekkel vagy illatosító és ízesítő anyagokkal, színező anyagokkal és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, valamint hígító anyagokkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel és ezek különböző kombinációival elegyíthetjük. Az antitumor gyógszerkészítmények hatóanyagain kívül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antiplazmin szerek hatóanyagaiként is használhatók, mivel proteázgátló hatással is rendelkeznek. A plazmin egy a testben lévő enzim, amelyet plazminogén szövetaktivátomak a plazminogén proenzimre gyakorolt hatása eredményez. A plazmin fontos szerepet játszik a kapilláris véráramban és a fibrin oldásában. Abban az esetben, ha ez az enzim nem normális mennyiségben van jelen, akkor 7 vérzést előidéző betegségeket okoz. Ilyen esetekben antiplazmin szerek használata rendkívül fontos. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek rendelkeznek üyen antiplazmin hatással, amely könnyen kimutatható H. Zimmerman és társai által a Proc. Nat. Acad. Sei., 25,750 (1978) irodalmi helyen ismertetett próba segítségével. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket antiplazmin szerek hatóanyagaiként egyaránt beadhatjuk a betegeknek orális és parenterális úton. Általában ezeket az antiplazmin vegyületeket normálisan orálisan adjuk be körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben testkilogrammra számítva naponta. A parenterálisan beadott mennyiség 1 mg és körülbelül 200 mg között van testkilogrammonként és naponta. Változtatások szükség szerint természetesen lehetségesek a kezelendő beteg állapotától és a beadás módjától függően. Ezeket a vegyületeket gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinációban gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a fent megadott módon és a beadást mind egyetlen adagban, mind pedig több adagban végezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket antiplazmin készítmények hatóanyagaiként orálisan ugyanolyan formában adhatjuk be a betegeknek, mint az antitumor gyógyszereket, így tabletták, kapszulák, pirulák, kemény cukorkák, porok, vizes szuszpenziók és hasonlók formájában. A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak a találmány körének a korlátozása nélkül. 1. példa 4-guanidino-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benz amid-hidroklorid (EX- 6-NQ2; Y- H; Z-H, R- (a), s benne m-1; n-0; R3, R4 és R- H) 1,07 g 4-guanidino-benzoesav-hidroklorid és 740 mg 1-hidroxi-benzotriazol 8 ml dimetil-formamiddal készített és -5 ’C-ra hütött oldatához keverés közben egy adagban hozzáadunk 1,12 g diciklohexü-karbodiimidet. Az elegyet két óra hosszat keverjük 0 "C-on és hozzáadunk 950 mg 6-nitro-2- amino-benzotiazolt és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük két óra hosszat. Ezután az elegyet szűrjük és a szűrletet 35 g GC 50 (H+ forma) ioncserélő gyantára visszük. Az oszlopot 200ml vízzel és annyi metanollal mossuk, amíg a mosófolyadék színtelen nem lesz. Egy második víz/metanoleleggyel való mosás után eluáljuk az oszlopról 0,05 mólos metanolos hidrogén-klorid-oldattal. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 60 mg termékhez jutunk. Op.: 311-329'C. 2. példa 4-guanidino-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benz amid-hidroklorid (EX- 6-N02;Y-H; Z-H,R- (a), s benne n-0; m-1; és R3, R4 és R- H) 44,51 g 4-guanidino-benzoesav-N-hidroxi-szukcinimidészter-hidroldorid, 31,3 g 6-nitro-2-aminobenzotiazol és 3,13 g hidrokinon 200 ml N-metü-2- pirrolidonnal készített oldatát sötétben és közömbösgáz-légkörben keverjük 175 'C-on 90 percig. A 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
