202502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,5-dihidroxikarbonsavak és származékai, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202502B 7 8 500 mg dózistartományban történik. Ezeket a napi dózisokat szükséglet szerint kettő, ill. négy egyszeri dózisra is fel lehet osztani, vagy retard-formában adagolhatók. Az adagolási rendszer a beteg állapotától, típusától, nemétől, korától, súlyától függően 5 változhat. Egy további koleszterin-csökkentő hatást érhetünk el, ha egyidejűleg a találmány szerint előállított vegyületekkel epesav-kötőanyagot, például anioncserélő gyantát is adagolunk. Az epesav kiválasz- 10 tása erősebb, új szintézishez vezet és ezáltal fokozódik a koleszterin lebontása. (M.S. Brown, P.T. Koranen és J. C. Goldstein, Science 212.628 (1981); M. S. Brown, J. C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, JL 96). 15 Az (I) ill. (II) általános képletű vegyületeket 8- laktonok formájában, szabad savként, vagy fiziológiaüag elfogadható szervetlen, vagy szerves sóként, vagy észterként alkalmazhatjuk. A savak és sók, ill. észterek vizes oldatok, vagy szuszpenziók formájá- 20 ban, vagy oldva, vagy pharmakológiaüag elfogadható szerves oldószerben egy- vagy többértékű alkoholokban, például etanolban, etUénglikolban vagy glicerinben, triacetinben, alkohol-acetaldehiddiacetal-elegyekben, olajokban, például napraforgó 25 olajban, vagy csukamáj-olajban, éterekben, például dietilén-glikoldimetüéterben, vagy poliéterekben, például polietilénglikolban szuszpendálva vagy más pharmakológiaüag elfogadható polimer-hordozók, például polivinü-pirrolidon jelenlétében vagy szi- 30 lárd készítmények formájában is alkalmazhatók. Az (I) ill. (II) általános képletű vegyületeknél a szüárd orálisan adagolható készítmények előnyösek, melyek a szokásos segédanyagokat tartalmazhatják A szokott módon állíthatók elő. 35 Orális adagolásra különösen tabletta, drazsé vagy kapszula alkalmas. Egy dózisegység előnyösen 10-500 mg hatóanyagot tartalmaz. A (m), (IV), (V), (VI), (VH), (VH3) és (IX) általános kéletű vegyületek újak és értékes közbenső tér- 40 mékei az (I) általános képletű vegyületek előállításának. Az NMR-spektrumokat, ha másképp nem adjuk meg, CDCb-ban mértük és belső standardként TMS-t használtunk. Az NMR-jelek osztályozására 45 a kővetkező rövidítéseket használtuk: s- szingulett, d- dublett, dd- kettősdublett, tr- triple«, q- quartett, h- heptett, m- multiple«, br- széles. Az olvadáspontok nincsenek korrigálva. Továbbá használjuk még a szubsztituens-rövidítésként a következő 50 betűket: i- izo, t- tercier, c- ciklo. 1. példa l,2-di-(4-fluorfenü)-etanol előáüítása 2,04 g (0,08 mól) magnéziumot nitrogénatmoszférába vezetünk, majd éterrel befedjük. Ehhez csepegtetünk 12,2 (0,08 mól) 4-fluorbenzilkloridot 20 ml éterben úgy, hogy az éter enyhén forr. 60 A (X) általános képletű vegyületek előállítása la. példa: (R-R- 4-fluorfenü) Az adagolás befejezése után még 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük szobahőmérsékletre és lassan hozzácsepegtetünk 8,3 g (0,07 mól) 4-fluorbenzaldehidet 20 ml éterben. Amikor az oldat forr, még jeges vízzel hűteni kell. Az adagolás befejezése után még 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és 50 ml jeges vízre öntjük. Félig koncentrált sósavval megsavanyítjuk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 5-ször extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A színtelen olajat kikristályosítjuk és 15,7 g fehér kristályt kapunk. Op.: 48-50 ”C. Molekulatömeg a C14H12F2O képletre 234 (M*) !H-NMR: fi/ppm/- 2,87 (d, 2H); 2,20 (s, br, 1H); 4,70 (tr, 1H); 6,8-7,3 (m, 8H). Az 1. példa analógiájára az 1. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő. (X) általános képletű vegyületek 2 Példaszám RZ R3 lb. 4-FC6H4 C6H5 le. CeHs CóHs ld. CH3 C6H5 le. 4-FCóH4 Í-C3H7 lf. 4-FC6H4 c-CeHn lg-Í-C3H7 c6h5 lh. Í-C3H7 Í-C3H7 li. 4-FC6H4 CóHs lk. 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 11. 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 lm. 4-FC6H4 4-FC6H4 2. példa (XI) általános képletű vegyületek előállítása 2a. példa: (R -R-4-fluorfenü) 4-fluorbenzü-4-fluorfenilketon előállítása Védőgáz-atmoszférában 7,8 g (36 mmól) piridiniumklórkromátot szuszpendálunk 80 ml diklórmetánban. Ehhez hozzáadunk 8,5 g (36 mmól) la. példa szerinti vegyületet, 20 ml diklórmetánban feloldva, lassan és szobahőmérsékleten. 3 óra hosszat még keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet kovasavgél oszlopon leszűrjük (oldószer éter) és bepároljuk. Metanolból átkristályosítva 6,4 g fehér kristályt kapunk. Op.: 91-93 ’C. Molekulatömeg a C14H10F2O képletre 232 (M+) ‘H-NMR: 8/ppm/- 4,27 (s, 2H); 6,87-7,47 (m, 6H); 7,90-8,23 (m,2H). A 2a. példa analógiájára a 2. táblázat szerinti XI. általános képletű vegyületeket állít juk elő. 5
