202499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 499 B 2 közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 50-120 °C hőmérsékleten végezzük. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (2) egy (ül) általános képletű vegyületből ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben vett nátrium-hidriddel sót készítünk, és az így kapott nátriumsót egy (V) általános képletű Ru-C02-R12 összetételű észterrel reagál tatjuk, ahol az (V) általános képletben R11 je: lentése (II) vagy (mm) képletű csoport, és R12 metilvagy etilcsoportot jelent. E reakcióhoz oldószerként előnyösen például tetrahidrofurán, dioxán, acetonitrü, dimetU-formamid, N- metil-pirrolidon vagy dimetU-szulfoxid alkalmazható. A reakciót 10 °C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 30 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (3) Az A) reakcióvázlat szerint is eljárhatunk, ahol: a (VH) képletben X jelentése klór- vagy brómatom; £ és 3 jelentése a fentiekben meghatározott; a (vm) általános képletű aminban R131-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alldlcsoportot vagy R150-C(-0)-CH2- általános képletű csoportot jelent, amelyben R15 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és a (IX) általános képletben R14 jelentése (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) vagy (i) képletű csoport Az A) reakcióvázlat értelmében egy (VI) általános képletű acil-halogenidet reagál tatunk egy (Hl) általános képletű vegyülettel [(a) lépés], majd az így kapott (VQ) általános képletű vegyületet vagy egy (VIH) általános képletű aminnal, imidazollal, vagy egy (IX) általános képletű vegyületből nátrium-hidriddel készített sóval reagáltatjuk [(b) lépés]. Az (a) lépést úgy végezzük, hogy az acü-halogenid feleslegét alkalmazzuk oldószerként, vagy közömbös oldószert - így benzolt, toluolt, xüolt, 1,2-diklóretánt, 1,1,2^-tetraklór-etánt - használunk. A reakciót 50 °C és 150 °C közötti, előnyösen 70 0 és 120 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A (b) lépés végrehajtása során az amin feleslegét használhatjuk oldószerként, de az oldószer lehet: valamilyen alkohol, pL metanol, etanol, n-propanol, izopropanol vagy n-butanol; vagy például tetrahidrofurán, dioxán, acetonitrü, dimetü-formamid vagy dimetü-szulfoxid. A reakciót 0 °C és 150 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Ha egy (IX) általános képletű vegyület nátriumsóját visszük reakcióba, akkor oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrílt, dimetüformamidot vagy dimetü-szulfoxidot használunk, és a reakciót 0 °C és 120 °C, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (4) Az (I) általános képletű vegyületeket a (VH) általános képletű vegyületekből a B) reakcióvázlat szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VH) általános képletű vegyületet nátrium-aziddal reagáltatunk [(c) lépés] és az így kapott (X) általános képletű szidszármazékot hidrogenolizisnek vetjük alá [(d) lépés]. Ez utóbbi lépéshez katalizátorként például palládiumot használhatunk, s így egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet acüezve [(e) lépés] vagy karbamoüezve [(f) lépés] jutunk a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez. A B) reakcióvázlatban m, X, és ^JB jelentése a fentiekben meghatározott. A B) reakcióvázlatban szemléltetett eljárás útján tehát három lépésben jutunk a végtermékhez. A (c) lépést oldószerben, például dimetü-formamidban, dimetü-szulfoxidban, acetonitrüben, metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban vagy ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott keverékében, 0 °C és 80 °C, előnyösen 10 ®C és 50 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A (d) lépésben is oldószert - például metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, tetrahidrofutánt, dioxánt vagy acetonitrílt - használunk és 0 °C és 80 °C, előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (e) lépést az acüezés szokásos körülményei között végezzük, például valamüyen tercier amin jelenlétében reagáltatunk egy acü-halogenidet vagy egy szimmetrikus savanhidridet. Az (f) lépést a karbamoüezés szokásos körülményei között végezhetjük. így például, ha egy (XI) általános képletű vegyületet alkü-izocianáttal reagáltatunk, akkor alkücsoporttal helyettesített karbamid-származékot kaphatunk; ha egy (XI) általános képletű vegyületet ecetsavban nátrium-izocianáttal reagáltatunk, akkor karbamid-származékhoz juthatunk. (5) A találmány értelmében egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté' alakíthatunk át a C) reakcióvázlat szerint - ahol a (XH) és (Xin) általános képletben Rés A jelentése a fentiekben meghatározott - úgy, hogy egy (XH) általános képletű N-benzü-származékot hidrogenolízissel debenzilezünk [(g) lépés], majd az így kapott (XDI) általános képletű szekunder amint acüezve [(h) lépés] vagy karbamoüezve [(i) lépés] jutunk az (I) általános képletű vegyülethez. A debenzüezéshez katalizátorként palládiumot használhatunk. A (g) lépést a szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy csontszenes palládiummal katalizált hidrogenolízist hajtunk végre sósav jelenlétében. A (h) és (i) lépést ugyanolyan módon kivitelezzük, mint a (4)-ben ismertetett (e) és (f) lépéseket. Az (l)-(3) eljárásokban kiinduló anyagokként alkalmazott (IQ) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók például az alábbi irodalmi helyeken közölt módszerekkel: Tetrahedron Letters 1963, 1277; Coll Czech. Chem. Commun. 42, 2802 (1977); valamint Acta Chem. Scand. B, 33, 313 (1979). A (IQ) általános képletű vegyületek előállítását továbbá a 148 154/1986,141 980/1988,166 881/1988, 203 664/1988, 225 358/1988, 238 063/1988 és 239 271/1988 számú publikált japán szabadalmi bejelentések és a 0 268 871 számú publikált európai szabadalmi bejelentés is ismertetik. A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal előállított készítmény alakjában alkalmazhatók terápiás kezelésre. A készítmény típusát a hatóanyag ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 13
