202494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 494 B 2 adhatók be. Hatékonyak orálisan beadva, de beadhatók parenterálisan (tehát szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan) is. Általában előnyös a vegyületek parenterálisan történő beadása. A beadott hatóanyag mennyisége függ a pácienstől, a beadás módjától, valamint a kezelendő betegség súlyósságától. Kívánatos az ismételt napi adagokban való beadás, ennek pontos meghatározása az orvos feladata és a beteg kondíciójától és a beadás módjától függően változhat. Bár a kívánatos dózis minden betegnél más és más lehet, általában előnyösen 0,1-200 mg/testsúlykg a dózis orális vagy parenterális beadás esetén. Ez a dózistartomány analgetikumként vagy izomlazítóként való felhasználás esetén egyaránt alkalmazható. A leírásban használt beteg (páciens) kifejezés melegvérű állatokra vonatkozik. így a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapítóként és izomlazítóként jól alkalmazhatók madarak, így csirkék és pulykák; vagy emlősök, így ember; főemlősök, valamint juhok, lovak, disznók, kutyák, macskák, patkányok, egerek stb. esetében. Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony formában, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szüárd egységdózis forma lehet a szokásos zselatin típusú kapszula, amely a hatóanyagon kívül tartalmazhat még például felületaktív anyagokat, lubrikánsakat, valamint inert töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt, vagy lehet késleltetett hatóanyag-leadású készítmény is. A vegyületek szokásos tabletta alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így például akácmézgával, gabonakeményítővel vagy zselatinnal; szétesést elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel vagy alginsawal; lubrikánsként pedig sztearinsawal vagy magnézium-sztearáttal tablettává is sajtolhatók. A folyékony készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nem-vizes, gyógyászatilag alkalmazható oldószerben, amely szuszpendálószert, édesítőszert, ízesítőszert és tartósítószert is tartalmazhat, feloldjuk Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagban és szuszpenzió vagy oldat alakjában adhatjuk be. Megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható hordozó lehet a víz, sóoldat, dextróz-oldatok, fruktózoldatok, etanol, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A hordozóanyag tartalmazhat konzerválószereket, puff ereket, amint az az irodalomban jól ismert. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-[4-(4-Fluor-benzoü-)-1 -piperidinü]-1 -(4-fluorfenü)-etanon-hidroklorid előállítása 35,2 g (140 mmól) 4-fluor-fenü-4-piperidinü-keton hidroklorid, 27,6 g (160 mmól) 2-klór-4’-fluoracetofenon, 30 g (300 mmól) kálium-hidrogén-karbonát és 0,1 g kálium-jodid keverékét 300 ml toluol és 20 ml víz keverékéhez adjuk. Ezt az elegyet 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a szerves fázist elkülönítjük, félretesszük további tisztítás céljára. A vizes fázist toluollal extraháljuk, ezt a szerves fázist is elkülönítjük és félretesszük további tisztítás céljára. A fenti szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A kapott szűrletet gáznemű sósavval kezeljük, miközben közelítőleg 0 °C-ra hűtjük le. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd metanol/2- butanon elegyből átkristályosítjuk: így 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1 -piperidinü]-1 -(4-fluor-fenfl)-etanon-hid rokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 236- 237 °C. 2. példa 2-(4-Fluor-fenü)-4-[4-(4-fluor-fenü)-hidroxi-metü]-l-piperidin-etanol előállítása 75.0 g (200 mmól), az 1. példában leírtak szerint előállított 2-[4-(4-flulor-benzoü)-l -piperidinü]-l -(4- fluor-fenü)-etanon-hidrokloridot 1500 ml metanolban feloldunk, 37,5 g (1000 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk az elegyhez kis részletekben, másfél óra alatt. A kapott elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízzel hígítjuk és 115 óra hosszat keverjük. Körülbelül 1500 ml metanolt párolunk le róla forgó bepárlóban, csökkentett nyomáson. A kapott elegyet ezután kloroformmal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist elkülönítjük, megnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A kapott szűrletet ezután forgó bepárlóban olajig koncentráljuk. Ezt az olajat 500 ml izopropanolban feloldjuk és körülbelül 0 °C-ra hűtjük, csapadék képződéséig. A kapott csapadékot kiszűrjük, így 2-(4-fluor-fenü)-4-[4-(4-fluor-fenü)hidroxi-metü]-2-piperidin-e tanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 103-105° C. 3. példa a-(4-Fluor-fenü)-4-fenü-hidroxi-metil)-1 -piperid in-etanol előállítása Először az 1,4-diszubsztituált diketon kiindulási anyagot, a 2-(4-benzoü-l-piperidinü)-l-(4-fluor-fenü)-etanon hidrokloridot állítjuk elő az alábbi módon: 5.0 g (26,4 mmól) fenü-4-piperidinü-keton és 5,5 g (31,7 mmól) 2-klór-4’-fluor-acetofenon 150 ml metanolban készült oldatához 10 g (119 mmól) nátriumhidrogén-karbonátot adunk. Ezt az elegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot forgó bepárlóban koncentráljuk, majd vízzel hígítjuk. Ezt az elegyet éterrel extraháljuk. A kapott szerves fázist elkülönítjük, majd 10 %-os vizes sósav oldattal mossuk. A kapott vizes fázist nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
